Intermitterende hypoksi og koffein hos spedbarn født for tidlig (ICAF)

Akutte sykeligheter kan bidra til ugunstige nevroutviklingsutfall hos premature spedbarn født ved ≤30 ukers svangerskap, men nevrale skader som oppstår etter oppløsning av akutte sykeligheter kan være mer subtile og relatert til sykluser med betennelse og reparasjon i hjernen under utvikling. En mulig bidragsyter til disse mer subtile skadene er intermitterende hypoksi (IH), definert som gjentatte sykluser av hypoksi og re-oksygenering, som ofte forekommer hos rekonvalesenterende premature spedbarn. Koffeinbehandling kan forbedre både motorisk og kognitivt nevroutviklingsresultat hos premature spedbarn, spesielt ved høyere doser, men mekanismene er uklare. The Coffeine for Apnea of ​​Prematurity (CAP) Trial hos spedbarn født premature ved <1250 g rapportert 1) kortere varighet av positivt trykk ventilasjon og redusert frekvens av bronkopulmonal dysplasi (BPD) hos spedbarn behandlet med koffein i de tidlige postnatale ukene før 34-35 uker postmenstruell alder (PMA), 2) forbedret motorisk funksjon og reduserte forekomster av utviklingskoordinasjonsforstyrrelser ved 5 år, og 3 ) diffusjonsendringer ved MR i samsvar med forbedret mikrostrukturell utvikling av hvit substans. Selv om potensielle mekanismer for denne koffeineffekten ikke ble studert i disse rapportene, viste en fersk studie av svært premature spedbarn i postnatale uke 1-10 for første gang en direkte sammenheng mellom IH og motorisk, kognitiv og språklig svekkelse ved 18 måneders korrigert alder ( justert risikogradient p<0,005). Spesielt var den største risikogradienten i postnatale alder 9-10 uker, i samsvar med en medvirkende rolle av senere IH tilstede etter avsluttet rutinemessig koffeinbehandling. Disse dataene understreker den potensielle viktigheten av tilbakevendende episoder av IH, ettersom rekonvaleserende spedbarn nærmer seg terminsekvivalent alder, på senere kognitive, språklige og motoriske svekkelser.

Studier av IH i de tidlige postnatale ukene av livet hos svært premature spedbarn kan skyldes andre mekanismer, inkludert ineffektiv ventilasjon eller andre akutte sykeligheter. Imidlertid skyldes H hos spontant pustende rekonvaleserende spedbarn ventilasjonsumodenhet med tilhørende respirasjonspauser eller korte apnéer, og har et karakteristisk mønster av kort desaturasjon fra en normoksisk baseline etterfulgt av reoksygenering og tilbakevending til normoksi. Denne studien vil vurdere IH kun under spontan pusting hos spedbarn etter oppløsning av akutte sykeligheter eller behov for supplerende O2, og nærmer seg termin-ekvivalent alder, en tid da IH har vist seg av andre studier å være konsekvensen av umoden pusteregulering.

IH under spontan pusting relatert til respiratorisk umodenhet krever kontinuerlige høyoppløselige pulsoksymetriregistreringer for deteksjon, og består av korte, repeterende sykluser med O2-desaturasjon fra en normoksisk baseline, etterfulgt av retur til baseline-metninger. Disse gjentatte syklusene med reoksygenering etter hver IH-episode er pro-inflammatoriske og forårsaker oksidativt stress, frie radikaler og frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner. Studier viser økte nivåer av inflammatoriske biomarkører i dyremodeller av IH-assosiert obstruktiv søvnapné (OSA) og hos mennesker med OSA. Selv om inflammatoriske biomarkører kan være forhøyede i løpet av de første 2-3 ukene etter fødsel hos svært premature spedbarn som utvikler BPD og nevroutviklingssekveler, er det ukjent om senere IH under spontan pusting hos rekonvaleserende premature spedbarn er assosiert med betennelse eller annen biokjemisk, strukturell eller metabolsk akutt. skade eller uheldige konsekvenser.

Klinisk ukjente IH-hendelser er fortsatt vanlige etter seponering av rutinemessig koffeinbehandling, vanligvis ved 34-35 uker PMA. Bortsett fra 1 studie, har imidlertid ikke de potensielle uønskede konsekvensene av IH blitt undersøkt hos spedbarn. Ved obstruktiv søvnapné har imidlertid selv beskjedne mengder kronisk IH vært assosiert med betydelig nevrokognitiv morbiditet. Bevis fra dyremodeller viser også at IH har betydelige og langvarige effekter på flere fysiologiske kontrollmekanismer og nevrologiske utfall. Det antas at vedvarende IH hos premature spedbarn som puster spontant etter å ha stoppet rutinemessig koffeinbehandling er assosiert med akutte uheldige konsekvenser.

Forholdet mellom IH, adenosin, koffein og hjerneutvikling er komplekst og ikke fullt ut forstått. Ved klinisk effektive doser utøver koffein effekter i hjernen ved å blokkere adenosin (Ado) A1- og A2A-reseptorer, noe som resulterer i respirasjonsstimulering og økt årvåkenhet, årvåkenhet og opphisselse.44-60 Ado A1-reseptoraktivering bidrar til hypoksi-indusert reduksjon i cerebral myelinisering og ventrikulomegali. Koffeinbehandling demper effekten av hypoksi, antagelig gjennom blokkering av Ado A1-reseptorer. Det er derfor rimelig å anta at lignende mekanismer kan være aktive hos det premature barnet. Koffein kan dermed være nevrobeskyttende gjennom to hovedmekanismer: 1) redusere forekomst og alvorlighetsgrad av IH på grunn av dens respiratoriske stimulerende effekter, og 2) redusere pre- og umoden oligodendrocyttskade.

Hjerneutviklingen utvikler seg gjennom en høyt programmert serie med hendelser. Myelinisering i hjernehalvdelene begynner å akselerere ved ~30-32 uker og fortsetter til termin og utover, og forstyrrelser i disse utviklingsprosessene i sen svangerskap resulterer ofte i svikt i normal hjernevekst, unormal organisering av kortikal, nedsatt myelinisering og tilkobling, ofte observert i overlevende premature spedbarn. Vedvarende IH har dermed enda større potensiale for senere nevroutviklingshemming enn IH assosiert med obstruktiv søvnapné. Siden IH kan svekkes med utvidet koffein, kan vedvarende IH dermed være en modifiserbar årsak til en tidligere ukjent tilleggsrisiko for funksjonshemminger forbundet med prematur fødsel.

Perioden fra 33-35 til 42 uker PMA er en kritisk tid for hjernens utvikling, og er også en tid da signifikant IH under spontan pusting er tilstede, men de negative effektene av denne IH er ukjente. Som det første trinnet i å forstå akutt skade fra IH, tar etterforskerne opp et grunnleggende og kritisk viktig spørsmål med høy potensiell fordel for folkehelsen: fortsetter koffeinbehandling etter å ha mottatt den siste dosen av rutinemessig koffein ved 32 uker + 0 dager PMA og 36 uker + 5 dager PMA redusere omfanget av IH og svekke indikatorer for akutt skade ved 43-44 uker PMA? Etterforskerne vil vurdere skade i 4 domener: biokjemisk (betennelse), strukturell (MRI), funksjonell og metabolsk (MRS). Vår foreslåtte studie har dermed potensial til å ha stor innvirkning på klinisk praksis: 1) hvordan klinikere vurderer og tolker IH, og 2) varighet av farmakologisk behandling med koffein. Dette vil være den første studien på spedbarn for å vurdere effekten av fortsatt koffeinbehandling for å dempe akutte skadeindikatorer assosiert med IH.