Időszakos hipoxia és koffein koraszülött csecsemőknél (ICAF)

Az akut megbetegedések hozzájárulhatnak a 30 hetesnél fiatalabb koraszülöttek idegrendszeri fejlődésének kedvezőtlen kimeneteléhez, de az akut megbetegedések megszűnése után fellépő idegi károsodások finomabbak lehetnek, és a fejlődő agy gyulladásos és gyógyulási ciklusaihoz kapcsolódnak. Ezeknek a finomabb sérüléseknek az egyik lehetséges oka az intermittáló hipoxia (IH), amelyet a hipoxia és az újraoxigenizáció ismétlődő ciklusaiként határoznak meg, amelyek általában lábadozó koraszülötteknél fordulnak elő. A koffeinkezelés javíthatja mind a motoros, mind a kognitív idegfejlődési eredményeket koraszülötteknél, különösen nagyobb dózisok esetén, de a mechanizmusok nem tisztázottak. A koffein a koraszülött apnoé (CAP) vizsgálata 1250 g alatti koraszülötteknél jelentett 1) ​​a pozitív nyomás rövidebb időtartama lélegeztetés és a bronchopulmonalis dysplasia (BPD) csökkent gyakorisága koffeinnel kezelt csecsemőknél a korai posztnatális hét során a 34-35 hetes posztmenstruációs életkor előtt (PMA), 2) javult a motoros funkció és csökkent a fejlődési koordinációs zavarok aránya 5 éves korban, és 3 ) diffúziós változások MRI-vel, összhangban a fehérállomány mikroszerkezeti fejlődésének javulásával. Bár ezekben a jelentésekben nem vizsgálták ennek a koffein hatásnak a lehetséges mechanizmusait, egy nemrégiben végzett nagyon koraszülött csecsemők szülés utáni 1-10. hetében végzett vizsgálata először mutatott ki közvetlen kapcsolatot az IH és a motoros, kognitív és nyelvi károsodás között a 18 hónapos korrigált korban. korrigált kockázati gradiens p<0,005). Figyelemre méltó, hogy a legnagyobb kockázati gradiens a születés utáni 9-10 hetes korban volt, ami összhangban van a rutin koffeinkezelés abbahagyása után jelentkező későbbi IH közreműködésével. Ezek az adatok hangsúlyozzák az IH visszatérő epizódjainak potenciális jelentőségét, mivel a lábadozó csecsemők közelednek a terméssel egyenértékű életkorhoz, a későbbi kognitív, nyelvi és motoros károsodások tekintetében.

A nagyon koraszülött csecsemők életének korai posztnatális heteiben végzett IH-vizsgálatok más mechanizmusok következményei lehetnek, beleértve a nem hatékony lélegeztetést vagy más akut betegségeket. Azonban a spontán lélegző, lábadozó csecsemőknél a H a légzési éretlenségnek köszönhető, amelyhez légzési szünetek vagy rövid apnoé társul, és jellegzetes mintázata rövid deszaturáció a normoxiás alapvonalhoz képest, majd újraoxigénezés és visszatérés a normoxiába. Ez a tanulmány csak a csecsemők spontán légzése során értékeli az IH-t, miután megszűnt az akut morbiditás vagy a kiegészítő O2-szükséglet, és közeledik a terminus-ekvivalens életkorhoz, amikor is az IH más vizsgálatok szerint az éretlen légzésszabályozás következménye.

A lélegeztetés éretlenségével kapcsolatos spontán légzés során fellépő IH folyamatos, nagy felbontású pulzoximetriás felvételeket igényel a detektáláshoz, és rövid, ismétlődő ciklusokból áll az O2 deszaturációja a normoxikus alapvonaltól, majd visszatér az alapvonal telítettségéhez. Az egyes IH-epizódokat követő ismétlődő újraoxigénezési ciklusok gyulladást idéznek elő, és oxidatív stresszt, szabadgyök-termelést és gyulladást elősegítő citokinek felszabadulását okozzák. A vizsgálatok a gyulladásos biomarkerek megnövekedett szintjét mutatják az IH-asszociált obstruktív alvási apnoe (OSA) állatmodelljeiben és az OSA-ban szenvedő humán alanyokban. Bár a gyulladásos biomarkerek az első 2-3 posztnatális héten emelkedhetnek olyan nagyon koraszülötteknél, akiknél BPD és idegfejlődési következmények alakulnak ki, nem ismert, hogy a lábadozó koraszülöttek spontán légzése során fellépő későbbi IH összefüggésben áll-e gyulladással vagy más biokémiai, szerkezeti vagy metabolikus akut sérülést vagy káros következményeket.

A klinikailag fel nem ismert IH események továbbra is gyakoriak a rutin koffeinkezelés abbahagyása után is, jellemzően a 34-35 hetes PMA-ban. Egy vizsgálat kivételével azonban az IH lehetséges káros következményeit nem vizsgálták humán csecsemőkön. Az obstruktív alvási apnoe esetén azonban még szerény mennyiségű krónikus IH is jelentős neurokognitív morbiditással jár. Az állatmodellekből származó bizonyítékok azt is mutatják, hogy az IH jelentős és hosszan tartó hatással van számos fiziológiai kontrollmechanizmusra és neurológiai kimenetelre. Feltételezik, hogy a rutin koffeinkezelés abbahagyása után spontán lélegző koraszülötteknél a tartós IH akut káros következményekkel jár.

Az IH, az adenozin, a koffein és az agy fejlődése közötti kapcsolat összetett és nem teljesen ismert. Klinikailag hatásos dózisokban a koffein az adenozin (Ado) A1 és A2A receptorok blokkolásával fejti ki hatását az agyban, ami légzési stimulációt, valamint fokozott éberséget, éberséget és izgatottságot eredményez.44-60 Az Ado A1 receptor aktiválása hozzájárul az agyi myelinizáció és a ventriculomegalia hipoxia által kiváltott csökkenéséhez. A koffeinkezelés gyengíti a hipoxia hatásait, feltehetően az Ado A1 receptorok blokkolása révén. Ezért ésszerű az a feltételezés, hogy hasonló mechanizmusok aktívak lehetnek a koraszülött emberben. A koffein tehát két fő mechanizmuson keresztül lehet neuroprotektív: 1) csökkenti az IH előfordulását és súlyosságát légzésstimuláló hatásai miatt, és 2) csökkenti a pre- és éretlen oligodendrocita károsodást.

Az agy fejlődése egy erősen programozott eseménysorozaton keresztül halad előre. Az agyféltekékben a mielinizáció kb. 30-32 hét múlva kezd felgyorsulni, és tovább tart, és tovább tart, és ezekben a késői terhességi fejlődési folyamatokban fellépő zavarok gyakran a normális agynövekedés kudarcához, a kéreg kóros szerveződéséhez, a mielinizáció és a kapcsolódási képesség romlásához vezetnek. túlélő koraszülötteknél. A tartós IH tehát még nagyobb potenciállal rendelkezik a későbbi idegrendszeri fejlődési fogyatékosság kialakulásához, mint az obstruktív alvási apnoéhoz társuló IH. Mivel az IH csillapítható meghosszabbított koffeinnel, a tartós IH így módosítható oka lehet a korábban fel nem ismert, a koraszüléssel összefüggő fogyatékosság kockázatának.

A 33-35-42 hetes PMA az agy fejlődésének kritikus időszaka, és egyben olyan időszak is, amikor a spontán légzés során jelentős IH van jelen, de ennek az IH-nak a káros hatásai nem ismertek. Az IH által okozott akut sérülés megértésének első lépéseként a kutatók egy alapvető és kritikus fontosságú kérdéssel foglalkoznak, amely nagy potenciális közegészségügyi haszonnal jár: folytatják-e a koffeinkezelést az utolsó adag rutin koffein beadása után a 32. héten + 0 napos PMA és 36. héten + 5 napos PMA csökkenti az IH mértékét és gyengíti az akut sérülés indikátorait 43-44 hét PMA-nál? A kutatók négy területen értékelik a sérülést: biokémiai (gyulladás), szerkezeti (MRI), funkcionális és metabolikus (MRS). Javasolt tanulmányunk tehát jelentős hatással lehet a klinikai gyakorlatra: 1) hogyan értékelik és értelmezik a klinikusok az IH-t, és 2) a koffeinnel végzett gyógyszeres kezelés időtartama. Ez lesz az első olyan humán csecsemőkön végzett vizsgálat, amely a koffeinkezelés folytatásának hatását méri fel az IH-val kapcsolatos akut sérülési mutatók enyhítésére.