Hipóxia intermitente e cafeína em recém-nascidos prematuros (ICAF)

Morbidades agudas podem contribuir para resultados adversos do neurodesenvolvimento em bebês prematuros nascidos com ≤30 semanas de gestação, mas o dano neural que ocorre após a resolução de morbidades agudas pode ser mais sutil e relacionado a ciclos de inflamação e reparo no cérebro em desenvolvimento. Um possível contribuinte para essas lesões mais sutis é a hipóxia intermitente (HI), definida como ciclos repetitivos de hipóxia e reoxigenação, que ocorrem comumente em bebês prematuros convalescentes. O tratamento com cafeína pode melhorar o resultado do neurodesenvolvimento motor e cognitivo em bebês prematuros, especialmente em doses mais altas, mas os mecanismos não são claros. O estudo Caffeine for Apnea of ​​Prematurity (CAP) em bebês nascidos prematuros com <1250 g relatou 1) menor duração da pressão positiva ventilação e taxa reduzida de displasia broncopulmonar (DBP) em bebês tratados com cafeína durante as primeiras semanas pós-natal antes de 34-35 semanas de idade pós-menstrual (PMA), 2) função motora melhorada e taxas reduzidas de transtorno de coordenação do desenvolvimento em 5 anos, e 3 ) alterações de difusão por MRI consistentes com desenvolvimento microestrutural melhorado da substância branca. Embora os mecanismos potenciais para esse efeito da cafeína não tenham sido estudados nesses relatórios, um estudo recente de bebês muito prematuros nas semanas pós-natal 1-10 mostrou pela primeira vez uma ligação direta entre HI e deficiência motora, cognitiva e de linguagem aos 18 meses de idade corrigida. gradiente de risco ajustado p<0,005). Notavelmente, o maior gradiente de risco ocorreu nas idades pós-natais de 9 a 10 semanas, consistente com um papel contributivo de IH posterior presente após a interrupção do tratamento de rotina com cafeína. Esses dados enfatizam a importância potencial de episódios recorrentes de HI, à medida que bebês convalescentes se aproximam da idade equivalente ao termo, em prejuízos cognitivos, de linguagem e motores posteriores.

Estudos de HI durante as primeiras semanas de vida pós-natal em bebês muito prematuros podem ser devidos a outros mecanismos, incluindo ventilação ineficaz ou outras morbidades agudas. No entanto, H em lactentes convalescentes com respiração espontânea é devido à imaturidade ventilatória com pausas respiratórias associadas ou apneias breves e tem um padrão característico de breve dessaturação de uma linha de base normóxica seguida de reoxigenação e retorno à normóxia. Este estudo avaliará a HI apenas durante a respiração espontânea em lactentes após a resolução de morbidades agudas ou necessidade de suplementação de O2 e aproximando-se da idade equivalente ao termo, momento em que a HI foi mostrada por outros estudos como consequência da regulação respiratória imatura.

A HI durante a respiração espontânea relacionada à imaturidade ventilatória requer registros contínuos de oximetria de pulso de alta resolução para detecção e consiste em ciclos breves e repetitivos de dessaturação de O2 a partir de uma linha de base normóxica, seguido de retorno às saturações da linha de base. Esses ciclos repetitivos de reoxigenação após cada episódio de HI são pró-inflamatórios e causam estresse oxidativo, produção de radicais livres e liberação de citocinas pró-inflamatórias. Estudos mostram níveis aumentados de biomarcadores inflamatórios em modelos animais de apneia obstrutiva do sono (AOS) associada à HI e em seres humanos com AOS. Embora os biomarcadores inflamatórios possam estar elevados nas primeiras 2 a 3 semanas pós-natais em bebês muito prematuros que desenvolvem DBP e sequelas do neurodesenvolvimento, não se sabe se a HI posterior durante a respiração espontânea em bebês prematuros convalescentes está associada a inflamação ou outras complicações bioquímicas, estruturais ou metabólicas agudas. lesões ou consequências adversas.

Eventos de HI clinicamente não reconhecidos ainda são comuns após a descontinuação do tratamento de rotina com cafeína, geralmente em 34-35 semanas de PMA. Exceto por 1 estudo, no entanto, as possíveis consequências adversas do HI não foram investigadas em bebês humanos. Na apneia obstrutiva do sono, no entanto, mesmo quantidades modestas de HI crônica foram associadas a morbidade neurocognitiva significativa. Evidências de modelos animais também mostram que o HI tem efeitos significativos e duradouros em múltiplos mecanismos de controle fisiológico e resultados neurológicos. Supõe-se que a HI persistente em lactentes prematuros com respiração espontânea após a interrupção do tratamento rotineiro com cafeína esteja associada a consequências adversas agudas.

A relação entre IH, adenosina, cafeína e desenvolvimento cerebral é complexa e não totalmente compreendida. Em doses clinicamente eficazes, a cafeína exerce efeitos no cérebro bloqueando os receptores de adenosina (Ado) A1 e A2A, resultando em estimulação respiratória e aumento do estado de alerta, vigilância e excitação.44-60 A ativação do receptor Ado A1 contribui para a redução induzida por hipóxia na mielinização cerebral e ventriculomegalia. O tratamento com cafeína atenua os efeitos da hipóxia, presumivelmente através do bloqueio dos receptores Ado A1. Portanto, é razoável levantar a hipótese de que mecanismos semelhantes podem estar ativos no bebê prematuro humano. A cafeína pode, portanto, ser neuroprotetora por meio de dois mecanismos principais: 1) redução da incidência e gravidade da HI devido aos seus efeitos estimuladores respiratórios e 2) redução da lesão de oligodendrócitos pré e imaturos.

O desenvolvimento do cérebro progride através de uma série de eventos altamente programados. A mielinização nos hemisférios cerebrais começa a acelerar em ~ 30-32 semanas e continua até o termo e além, e os distúrbios nesses processos de desenvolvimento do final da gestação geralmente resultam em falha no crescimento normal do cérebro, organização cortical anormal, mielinização prejudicada e conectividade, comumente observados em prematuros sobreviventes. A persistência da HI, portanto, tem um potencial ainda maior para deficiência no neurodesenvolvimento posterior do que a HI associada à apneia obstrutiva do sono. Uma vez que a HI pode ser atenuada com cafeína prolongada, a HI persistente pode, portanto, ser uma causa modificável de um risco adicional não reconhecido anteriormente para deficiências associadas ao parto prematuro.

O período de 33-35 a 42 semanas PMA é um momento crítico para o desenvolvimento do cérebro e também é um momento em que há HI significativo durante a respiração espontânea, mas os efeitos adversos desse HI são desconhecidos. Como primeiro passo para entender a lesão aguda da HI, os pesquisadores abordam uma questão fundamental e extremamente importante com alto potencial de benefício para a saúde pública: o tratamento continuado com cafeína após receber a última dose de cafeína de rotina em 32 semanas + 0 dias PMA e 36 semanas + 5 dias PMA reduz extensão de IH e atenua indicadores de lesão aguda em 43-44 semanas PMA? Os investigadores avaliarão a lesão em 4 domínios: bioquímico (inflamação), estrutural (MRI), funcional e metabólico (MRS). Nosso estudo proposto tem, portanto, o potencial de ter grandes impactos na prática clínica: 1) como os médicos avaliam e interpretam a HI e 2) a duração do tratamento farmacológico com cafeína. Este será o primeiro estudo em bebês humanos a avaliar os efeitos do tratamento contínuo com cafeína na atenuação dos indicadores de lesões agudas associadas à HI.