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早产儿间歇性缺氧和咖啡因 (ICAF)

2023年8月30日更新者：Carl Hunt、Children's National Research Institute

早产儿间歇性缺氧和咖啡因 (ICAF)

早产儿间歇性缺氧和咖啡因 (ICAF) 我们的提案将解决关键问题：早产儿持续间歇性缺氧 (IH) 是否与生化、结构或功能损伤有关，这种损伤是否会随着咖啡因治疗的延长而减轻？研究人员将研究咖啡因对 220 名出生时间≤30 周 + 6 天的早产儿 IH 的影响。目前正在接受常规咖啡因治疗且符合资格标准的婴儿将在 32 周 + 0 天和 36 周 + 6 天 PMA 之间入组。入组时，婴儿将开始使用脉搏血氧仪连续记录 O2 饱和度和心率。如果根据标准临床标准，在婴儿 36 周 + 5 天 PMA 当天或之前给予最后一剂常规咖啡因，则在最后一剂常规咖啡因治疗后的第二天，婴儿将被随机分配（110 /组）延长咖啡因治疗或安慰剂。随机分组的婴儿应在随机分组当天开始接受研究药物（即 5 mg/kg/咖啡因碱，或等体积的安慰剂），但不得迟于最后一次常规咖啡因给药后的第三个日历日。在 36 周 + 0 天 PMA 之前，将每天给予一次研究药物（即 5 毫克/千克/天）并从 36 周 + 0 天 PMA 开始，研究药物将每天给药两次（即 10 毫克/千克/天）。最后一剂研究药物将在 42 周 + 6 天 PMA 时给药。停用研究药物后，脉搏血氧仪记录将再持续 1 周。将获得两个咖啡因水平，第一个在开始研究药物后一周，第二个在 40 周 + 0 天 PMA 的目标日期，但不迟于研究药物的最后一天，无论是在医院还是在家里。炎症生物标志物将在研究登记时测量，并在 38 周 + 0 天 PMA 或出院前 2 个日历日内再次测量，以先到者为准。定量 MRI/MRS 应在研究登记和开始研究药物后的 3 个日历日之间获得，并在 43 周 + 0 天的目标日期再次获得，但不迟于 PMA 46 周 + 6 天。

研究概览

地位

完全的

条件

间歇性缺氧

干预/治疗

详细说明

急性病症可导致妊娠 30 周以内出生的早产儿出现不良神经发育结果，但急性病症消退后发生的神经损伤可能更为微妙，并且与发育中大脑的炎症和修复周期有关。造成这些更细微损伤的一个可能原因是间歇性缺氧 (IH)，定义为缺氧和再供氧的重复循环，通常发生在恢复期的早产儿身上。咖啡因治疗可以改善早产儿的运动和认知神经发育结果，尤其是在较高剂量时，但机制尚不清楚。咖啡因治疗早产儿呼吸暂停 (CAP) 试验报道了体重 <1250 g 的早产儿 1) 正压持续时间更短在经后年龄 (PMA) 34-35 周之前的产后早期接受咖啡因治疗的婴儿通气和支气管肺发育不良 (BPD) 发生率降低，2) 在 5 岁时改善运动功能并降低发育协调障碍发生率，以及 3 ) MRI 的扩散变化与改善的白质微结构发育一致。尽管这些报告中没有研究这种咖啡因效应的潜在机制，但最近一项针对出生后 1-10 周极早产儿的研究首次表明 IH 与 18 个月矫正年龄时的运动、认知和语言障碍之间存在直接联系（调整后的风险梯度 p<0.005）。值得注意的是，最大的风险梯度出现在出生后 9-10 周，这与停止常规咖啡因治疗后出现 IH 的促成作用一致。这些数据强调了 IH 反复发作的潜在重要性，因为正在康复的婴儿接近足月当量年龄，对以后的认知、语言和运动障碍有影响。

对极早产儿出生后早期 IH 的研究可能是由于其他机制造成的，包括无效通气或其他急性病症。然而，自发呼吸恢复期婴儿的 H 是由于通气不成熟以及相关的呼吸暂停或短暂呼吸暂停，并且具有从含氧量正常基线短暂去氧然后再氧合并恢复到含氧量正常的特征模式。这项研究将仅在婴儿的急性病症解决或需要补充 O2 并接近足月当量年龄后的自主呼吸期间评估 IH，其他研究表明 IH 是呼吸调节不成熟的结果。

与通气不成熟相关的自主呼吸期间的 IH 需要连续的高分辨率脉搏血氧饱和度记录进行检测，包括从含氧量正常基线开始的短暂、重复的 O2 去饱和循环，然后恢复到基线饱和度。每次 IH 发作后这些重复的复氧循环都是促炎性的，会导致氧化应激、自由基产生和促炎性细胞因子的释放。研究表明，在 IH 相关阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 动物模型和患有 OSA 的人类受试者中，炎症生物标志物水平升高。尽管在出现 BPD 和神经发育后遗症的极早产儿中，炎症生物标志物可能在出生后的前 2-3 周升高，但尚不清楚恢复期早产儿在自主呼吸期间的后期 IH 是否与炎症或其他生化、结构或代谢急性相关伤害或不良后果。

停止常规咖啡因治疗后，通常在 PMA 34-35 周时，临床上无法识别的 IH 事件仍然很常见。然而，除了 1 项研究外，尚未在人类婴儿中研究 IH 的潜在不良后果。然而，在阻塞性睡眠呼吸暂停中，即使是少量的慢性 IH 也与显着的神经认知发病率有关。来自动物模型的证据还表明，IH 对多种生理控制机制和神经结果具有显着且持久的影响。据推测，停止常规咖啡因治疗后自主呼吸早产儿的持续 IH 与急性不良后果有关。

IH、腺苷、咖啡因和大脑发育之间的关系很复杂，尚未完全了解。在临床有效剂量下，咖啡因通过阻断腺苷 (Ado) A1 和 A2A 受体在大脑中发挥作用，导致呼吸刺激并提高警觉性、警觉性和觉醒。 44-60 Ado A1 受体激活有助于缺氧诱导的脑髓鞘形成和脑室扩张减少。咖啡因治疗可减轻缺氧的影响，这可能是通过阻断 Ado A1 受体实现的。因此，有理由假设类似的机制可能在人类早产儿中起作用。因此，咖啡因可能通过两种主要机制发挥神经保护作用：1) 由于其呼吸刺激作用而降低 IH 的发生率和严重程度，以及 2) 减少前少突胶质细胞和未成熟少突胶质细胞损伤。

大脑发育通过一系列高度编程的事件进行。大脑半球的髓鞘形成在约 30-32 周开始加速，并持续到足月及以后，这些妊娠晚期发育过程的紊乱通常导致大脑正常生长失败、皮质组织异常、髓鞘形成和连接受损，这些都是常见的观察结果在幸存的早产儿中。因此，与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的 IH 相比，持续性 IH 对以后的神经发育障碍具有更大的潜力。由于 IH 可以通过增加咖啡因来减轻，因此持续的 IH 可能是一个可改变的原因，导致以前未被认识到的与早产相关的残疾的额外风险。

PMA 33-35~42周是大脑发育的关键时期，也是自主呼吸过程中出现明显IH的时期，但这种IH的不良影响尚不清楚。作为了解 IH 急性损伤的第一步，研究人员解决了一个具有很高潜在公共健康益处的基本且至关重要的问题：在 32 周 + 0 天 PMA 和 36 周 + 接受最后一剂常规咖啡因后是否继续咖啡因治疗5 天 PMA 减少 IH 的程度并减弱 43-44 周 PMA 的急性损伤指标？研究人员将评估 4 个领域的损伤：生化（炎症）、结构（MRI）、功能和代谢（MRS）。因此，我们提议的研究有可能对临床实践产生重大影响：1) 临床医生如何评估和解释 IH，以及 2) 咖啡因药物治疗的持续时间。这将是第一项针对人类婴儿的研究，旨在评估持续咖啡因治疗对减轻与 IH 相关的急性损伤指标的影响。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

170

阶段

阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

美国
- California
  - Loma Linda、California、美国、92354
    - Loma Linda University Health System
- District of Columbia
  - Washington、District of Columbia、美国、20010
    - Children's National Medical Center/Children's Research Institute
- Florida
  - Orlando、Florida、美国、32803
    - AdventHealth Orlando
  - Saint Petersburg、Florida、美国、33701
    - Johns Hopkins All Children's Hospital
- Hawaii
  - Honolulu、Hawaii、美国、96826
    - Kapiolani Medical Center
- Kentucky
  - Lexington、Kentucky、美国、40536
    - University of Kentucky
- Maryland
  - Baltimore、Maryland、美国、21224
    - Johns Hopkins Bayview Medical Center
  - Baltimore、Maryland、美国、21287
    - Johns Hopkins
  - Bethesda、Maryland、美国、20889
    - Walter Reed National Military Medical Center
- Massachusetts
  - Boston、Massachusetts、美国、02215
    - Beth Israel Deaconess Medical Center
  - Worcester、Massachusetts、美国、01605
    - University of Massachusetss
- Mississippi
  - Jackson、Mississippi、美国、39216
    - University of Mississippi
- New Hampshire
  - Lebanon、New Hampshire、美国、03756
    - Dartmouth Hitchcock Medical Center
- Ohio
  - Cleveland、Ohio、美国、44195
    - Cleveland Clinic
- Pennsylvania
  - Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
    - Children's Hospital of Philadelphia

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

7个月至 8个月 (孩子)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

≤30周+月经后6天早产的男女婴儿
目前用常规咖啡因治疗
PMA 32 周 + 0 天 - 36 周 + 6 天
预计常规咖啡因的最后一剂将在 36 周 + 5 天之前
呼吸室内空气至少 12 小时，除了使用室内空气鼻腔气流疗法（无论流速如何）或使用室内空气并接受经鼻 CPAP 外，在没有通气支持的情况下至少呼吸 12 小时，并且预计不会复发。
能够耐受肠内药物
不迟于 36 周 + 6 天 PMA 给予第一剂研究药物是可行的

排除标准：

脑室内出血 III-IV 级或囊性脑室周围白质软化
目前或既往的癫痫治疗
当前或既往治疗心律失常
研究者认为已知的肾功能或肝功能障碍会对咖啡因代谢产生临床相关影响
重大畸形、先天性代谢异常、染色体异常
存在不太可能存活出院的病症
研究者认为会影响家庭完成研究的能力的社会、心理健康、后勤或其他问题

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：随机化
介入模型：并行分配
屏蔽：四人间

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：延长咖啡因治疗延长咖啡因治疗组的婴儿将在停止常规咖啡因治疗后的第二天开始接受 5 mg/kg/天的咖啡因碱，并从36 周 + 0 天 PMA 并继续 BID 剂量直至 42 周 + 6 天 PMA。	药品：咖啡因婴儿将开始以 5 mg/kg/天的剂量口服咖啡因。在 36 周 + 0 天时，PMA 药物剂量将增加至 5 mg/kg BID（每日总剂量为 10 mg/kg）。每周根据体重调整剂量，直至 NICU（新生儿重症监护病房）出院。出院后，所有新剂量将根据出院前最后记录的体重计算。研究药房将制备含有活性药物（咖啡因碱）的散装口服液。在医院期间，将准备和分发每天 24 小时的供应品。对于研究药物的家庭给药，每个临床地点的研究药房将准备和分配足量的咖啡因基础溶液，用于长达 42 周 + 6 天的门诊治疗。
安慰剂比较：安慰剂安慰剂组的婴儿将在停止常规咖啡因治疗后的第二天开始，每天接受等效（研究药物）体积的安慰剂，并在 42 周 + 6 天 PMA 期间增加到等效（研究药物）体积的安慰剂 BID。	药品：安慰剂 SyrSpend SF Unflavored 将用作对照组婴儿的安慰剂。安慰剂的体积将与研究药物的体积相匹配。

参与者组/臂

干预/治疗

实验性的：延长咖啡因治疗

延长咖啡因治疗组的婴儿将在停止常规咖啡因治疗后的第二天开始接受 5 mg/kg/天的咖啡因碱，并从36 周 + 0 天 PMA 并继续 BID 剂量直至 42 周 + 6 天 PMA。

药品：咖啡因

婴儿将开始以 5 mg/kg/天的剂量口服咖啡因。在 36 周 + 0 天时，PMA 药物剂量将增加至 5 mg/kg BID（每日总剂量为 10 mg/kg）。每周根据体重调整剂量，直至 NICU（新生儿重症监护病房）出院。出院后，所有新剂量将根据出院前最后记录的体重计算。研究药房将制备含有活性药物（咖啡因碱）的散装口服液。在医院期间，将准备和分发每天 24 小时的供应品。对于研究药物的家庭给药，每个临床地点的研究药房将准备和分配足量的咖啡因基础溶液，用于长达 42 周 + 6 天的门诊治疗。

安慰剂比较：安慰剂

安慰剂组的婴儿将在停止常规咖啡因治疗后的第二天开始，每天接受等效（研究药物）体积的安慰剂，并在 42 周 + 6 天 PMA 期间增加到等效（研究药物）体积的安慰剂 BID。

药品：安慰剂

SyrSpend SF Unflavored 将用作对照组婴儿的安慰剂。安慰剂的体积将与研究药物的体积相匹配。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
比较 IH 暴露的程度，从随机化到 42 周 + 6 天 PMA（在每个妊娠周内和整体），在随机接受延长咖啡因治疗的婴儿和分配接受安慰剂的婴儿中。大体时间：随机化至 42 周 PMA（月经后年龄）	每周 PMA 内每 24 小时记录的血氧饱和度数据以低于 90% 饱和度的秒数衡量的 IH 程度	随机化至 42 周 PMA（月经后年龄）
比较一组炎症相关细胞因子和趋化因子的变化，从入组到 38 周 + 0 天 PMA 的目标年龄，随机分配到延长咖啡因治疗的婴儿与分配接受安慰剂的婴儿。大体时间：炎症生物标志物将在研究登记时测量，并在 38 周 + 0 天 PMA 或出院前 2 个日历日内再次测量，以先到者为准。	与通过血液样本测量的安慰剂治疗的婴儿相比，咖啡因治疗的婴儿在基线和 38 周 + 0 天 PMA 之间的每种炎症生物标志物的血浆浓度。炎症生物标志物血浆浓度的批量分析将在儿童国家医疗中心使用市售的 40 重 V-Plex ELISA 多点测定法（MesoScale Diagnostics，Rockville，MD）进行，以测量来自不同功能类别细胞因子的炎症相关蛋白和趋化因子，包括生长因子和粘附分子、IFN-α、IL-6、Gro/CXCL1、IL-1β、IL-4-6、IL-6 受体、IL-8、IL-10、IL-13、 ICAM-1、髓过氧化物酶、CRP、MCP、IGFBP-1、MIP-1a、RANTES 和 TNFa。可以用单独的 ELISA 测定法进一步分析在该测定中显示出强烈趋势或显着性的分析物，以确认原始结果。	炎症生物标志物将在研究登记时测量，并在 38 周 + 0 天 PMA 或出院前 2 个日历日内再次测量，以先到者为准。
比较从入组到 43-46 周 PMA 的定量 MRI 结构、微观结构的变化，在婴儿中随机接受延长的咖啡因治疗与分配接受安慰剂的婴儿。大体时间：定量 MRI/MRS 应在研究登记和开始研究药物后的 3 个日历日之间获得，并在 43 周 + 0 天的目标日期再次获得，但不迟于 PMA 46 周 + 6 天。	• 基线和研究结束之间（43 周+ 0 天和46 周+ 6 天PMA 之间）微结构测量的MRI 变化。 MRI 采集协议将在 Y1 Q1-3 的所有站点进行标准化和现场测试，并将进行 MRI 校准研究以确保采集阶段的 MRI 扫描仪属性和参数设置正确。传统的 MRI 研究将由儿科神经放射学家在对研究随机化不知情的每个地点以标准化方式进行审查。所有 MRI 数据集都将在儿童国家医疗中心的高级儿科脑成像研究实验室 (DBRL) 进行处理。所有定量 MRI 结果测量都是连续的，并将由对随机化设盲的单个研究者执行。将记录大脑发育异常、成熟、局灶性破坏性缺血或出血性病变的存在。	定量 MRI/MRS 应在研究登记和开始研究药物后的 3 个日历日之间获得，并在 43 周 + 0 天的目标日期再次获得，但不迟于 PMA 46 周 + 6 天。

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
唾液咖啡因浓度与 IH 结果之间的关联大体时间：随机化后一周和 40 周 + 0 天 PMA 评估。	检查随机化后一周和 40 周 + 0 天 PMA 评估时唾液咖啡因浓度与 IH 结果之间的关联。	随机化后一周和 40 周 + 0 天 PMA 评估。
确定咖啡因对从基线到随访的炎症或 MRI 生物标志物变化的影响是否由咖啡因相关的 IH 降低介导。大体时间：基线跟进	与 IH 测量相关的基线和研究结束之间炎症生物标志物和区域组织体积的 MRI 测量的变化。炎症生物标志物血浆浓度的批量分析将在儿童国家医疗中心使用市售的 40 重 V-Plex ELISA 多点测定法（MesoScale Diagnostics，Rockville，MD）进行，以测量来自不同功能类别细胞因子的炎症相关蛋白和趋化因子，包括生长因子和粘附分子、IFN-α、IL-6、Gro/CXCL1、IL-1β、IL-4-6、IL-6 受体、IL-8、IL-10、IL-13、 ICAM-1、髓过氧化物酶、CRP、MCP、IGFBP-1、MIP-1a、RANTES 和 TNFa。可以用单独的 ELISA 测定法进一步分析在该测定中显示出强烈趋势或显着性的分析物，以确认原始结果。	基线跟进

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Children's National Research Institute

合作者

Boston University

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Children's Hospital of Philadelphia

Dartmouth-Hitchcock Medical Center

Beth Israel Medical Center

University of Massachusetts, Worcester

Walter Reed National Military Medical Center

Johns Hopkins All Children's Hospital

American SIDS Institute

调查人员

首席研究员：Carl E. Hunt, M.D.、Children's Reserach Institute

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年1月18日

初级完成 (实际的)

2023年6月1日

研究完成 (实际的)

2023年6月1日

研究注册日期

首次提交

2017年10月23日

首先提交符合 QC 标准的

2017年10月23日

首次发布 (实际的)

2017年10月26日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年9月1日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年8月30日

最后验证

2023年8月1日

早产儿间歇性缺氧和咖啡因 (ICAF)