Ajoittainen hypoksia ja kofeiini ennenaikaisesti syntyneillä vauvoilla (ICAF)

Akuutit sairaudet voivat vaikuttaa haitallisiin hermoston kehityksen tuloksiin ≤30 raskausviikolla syntyneillä keskosilla, mutta akuutin sairastuvuuden jälkeen ilmenevät hermovauriot voivat olla hienovaraisempia ja liittyä tulehdus- ja korjausjaksoihin kehittyvissä aivoissa. Yksi mahdollinen vaikuttaja näihin hienovaraisempiin vammoihin on ajoittainen hypoksia (IH), joka määritellään toistuvina hypoksian ja uudelleenhapetuksen sykleinä, joita esiintyy yleisesti toipilaan keskosissa. Kofeiinihoito voi parantaa sekä motorista että kognitiivista hermoston kehitystä keskosilla, erityisesti suurempia annoksia käytettäessä, mutta mekanismit ovat epäselviä. Kofeiinia ennenaikaisesti alle 1250 g:lla syntyneillä vauvoilla (CAP) -tutkimus raportoi 1) lyhyemmän positiivisen paineen keston. ventilaatio ja bronkopulmonaarisen dysplasian (BPD) vähentyminen pikkulapsilla, joita hoidettiin kofeiinilla varhaisen postnataalisen viikon aikana ennen 34-35 viikkoa kuukautisten jälkeistä ikää (PMA), 2) parantunut motorinen toiminta ja vähentynyt kehityskoordinaatiohäiriöiden esiintyvyys 5 vuoden iässä ja 3 ) MRI:n diffuusiomuutokset ovat yhdenmukaisia ​​valkoisen aineen mikrorakenteen kehittymisen kanssa. Vaikka tämän kofeiinivaikutuksen mahdollisia mekanismeja ei ole tutkittu näissä raporteissa, äskettäin tehty tutkimus hyvin keskosista synnytyksen jälkeisillä viikoilla 1–10 osoitti ensimmäistä kertaa suoran yhteyden IH:n ja motorisen, kognitiivisen ja kielen heikkenemisen välillä 18 kuukauden iässä (korjattu ikä). mukautettu riskigradientti p < 0,005). Huomionarvoisin on, että suurin riskigradientti oli synnytyksen jälkeisellä iällä 9-10 vk, mikä on sopusoinnussa rutiininomaisen kofeiinihoidon lopettamisen jälkeen esiintyvän myöhemmän IH:n myötävaikutuksella. Nämä tiedot korostavat toistuvien IH-jaksojen mahdollista merkitystä myöhemmille kognitiivisille, kielellisille ja motorisille häiriöille, kun toipuvat pikkulapset lähestyvät termiä vastaavaa ikää.

IH:n tutkimukset varhaisten postnataalisten viikkojen aikana hyvin keskosilla voivat johtua muista mekanismeista, mukaan lukien tehoton ventilaatio tai muut akuutit sairaudet. Kuitenkin spontaanisti hengittävillä toipuvilla imeväisillä H johtuu ventilaation epäkypsyydestä, johon liittyy hengitystaukoita tai lyhyitä apneoita, ja sille on ominaista lyhyt desaturaatio normaalista lähtötasosta, jota seuraa uudelleen happipitoisuus ja palautuminen normoksiaan. Tämä tutkimus arvioi IH:n vasta vauvojen spontaanin hengityksen aikana sen jälkeen, kun akuutit sairaudet tai lisähappipitoisuuden tarve on ratkennut, ja lähestyy termiekvivalenttiikää, jolloin IH on muissa tutkimuksissa osoitettu olevan seurausta epäkypsästä hengityssääntelystä.

Hengityksen kypsymättömyyteen liittyvä IH spontaanin hengityksen aikana vaatii jatkuvaa korkearesoluutioisia pulssioksimetriatallenteita havaitsemista varten, ja se koostuu lyhyistä, toistuvista O2-desaturaatiosykleistä normoksisesta lähtötasosta, jota seuraa paluu perustason saturaatioihin. Nämä toistuvat hapetussyklit kunkin IH-jakson jälkeen ovat tulehdusta edistäviä ja aiheuttavat oksidatiivista stressiä, vapaiden radikaalien tuotantoa ja proinflammatoristen sytokiinien vapautumista. Tutkimukset osoittavat kohonneita tulehduksellisten biomarkkerien tasoja IH:hen liittyvän obstruktiivisen uniapnean (OSA) eläinmalleissa ja ihmisillä, joilla on OSA. Vaikka tulehdukselliset biomarkkerit voivat olla koholla ensimmäisten 2-3 syntymän jälkeisen viikon aikana hyvin keskosilla, joille kehittyy BPD ja hermoston kehityksen jälkitauteja, ei tiedetä, liittyykö myöhempi IH spontaanin hengityksen aikana toipuvilla keskosilla tulehdukseen tai muuhun biokemialliseen, rakenteelliseen tai metaboliseen akuuttiin. vammoja tai haitallisia seurauksia.

Kliinisesti tunnistamattomat IH-tapahtumat ovat edelleen yleisiä rutiininomaisen kofeiinihoidon lopettamisen jälkeen, tyypillisesti 34–35 viikon PMA:n kohdalla. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta IH:n mahdollisia haittavaikutuksia ei ole tutkittu ihmislapsilla. Obstruktiivisessa uniapneassa vähäisetkin määrät kroonista IH:ta on kuitenkin yhdistetty merkittävään neurokognitiiviseen sairastumiseen. Eläinmalleista saadut todisteet osoittavat myös, että IH:lla on merkittäviä ja pitkäaikaisia ​​vaikutuksia useisiin fysiologisiin kontrollimekanismeihin ja neurologisiin tuloksiin. Oletetaan, että jatkuva IH spontaanisti hengittävillä keskosilla rutiininomaisen kofeiinihoidon lopettamisen jälkeen liittyy akuutteihin haitallisiin seurauksiin.

IH:n, adenosiinin, kofeiinin ja aivojen kehityksen välinen suhde on monimutkainen eikä täysin ymmärretty. Kliinisesti tehokkailla annoksilla kofeiini vaikuttaa aivoihin salpaamalla adenosiini (Ado) A1- ja A2A-reseptoreita, mikä johtaa hengitysteiden stimulaatioon ja lisääntyneeseen valppauteen, valppauteen ja kiihottumiseen.44-60 Ado A1 -reseptorin aktivaatio edistää hypoksian aiheuttamaa aivomyelinaation ja kammiomegalian vähenemistä. Kofeiinihoito heikentää hypoksian vaikutuksia, oletettavasti salpaamalla Ado A1 -reseptoreita. Näin ollen on perusteltua olettaa, että samanlaiset mekanismit voivat olla aktiivisia ihmisen keskosissa. Kofeiini voi siten olla hermoja suojaava kahden päämekanismin kautta: 1) vähentää IH:n ilmaantuvuutta ja vakavuutta sen hengitystä stimuloivien vaikutusten vuoksi ja 2) vähentää esi- ja kypsymättömiä oligodendrosyyttivaurioita.

Aivojen kehitys etenee pitkälle ohjelmoidun tapahtumasarjan kautta. Myelinisaatio aivopuoliskoilla alkaa kiihtyä noin 30-32 viikon kohdalla ja jatkuu aina ja sen jälkeenkin, ja häiriöt näissä myöhäisraskauden kehitysprosesseissa johtavat usein normaalin aivojen kasvun epäonnistumiseen, epänormaaliin aivokuoren organisoitumiseen, myelinaatio- ja yhteyksien heikkenemiseen, kuten yleisesti havaitaan. elossa olevissa keskosissa. Pysyvällä IH:lla on siis vielä suurempi mahdollisuus myöhempään hermoston kehitysvammaisuuteen kuin obstruktiiviseen uniapneaan liittyvällä IH:lla. Koska IH voidaan vaimentaa pitkällä kofeiinilla, jatkuva IH voi siten olla muunnettavissa oleva syy aiemmin tuntemattomalle ennenaikaiseen synnytykseen liittyvälle vammautumisriskille.

Ajanjakso 33-35 - 42 viikkoa PMA on kriittinen aika aivojen kehitykselle, ja se on myös aika, jolloin esiintyy merkittävää IH:ta spontaanin hengityksen aikana, mutta tämän IH:n haittavaikutuksia ei tunneta. Ensimmäisenä vaiheena IH:n aiheuttaman akuutin vamman ymmärtämisessä tutkijat käsittelevät perustavanlaatuista ja erittäin tärkeää kysymystä, jolla on suuri potentiaalinen kansanterveyshyöty: jatkuuko kofeiinihoito sen jälkeen, kun viimeinen rutiini-kofeiiniannos on saatu viikkoina 32 + 0 päivää PMA ja 36 viikkoa + 5 päivän PMA vähentää IH:n laajuutta ja heikentää akuutin vamman indikaattoreita 43-44 viikon PMA:lla? Tutkijat arvioivat vaurioita neljällä alueella: biokemiallinen (tulehdus), rakenteellinen (MRI), toiminnallinen ja metabolinen (MRS). Ehdotetulla tutkimuksellamme voi siten olla merkittäviä vaikutuksia kliiniseen käytäntöön: 1) siihen, kuinka lääkärit arvioivat ja tulkitsevat IH:ta, ja 2) kofeiinin farmakologisen hoidon kestoon. Tämä on ensimmäinen ihmislapsilla tehty tutkimus, jossa arvioidaan jatkuvan kofeiinihoidon vaikutuksia IH:hen liittyvien akuuttien vamman indikaattoreiden lieventämiseen.