Intermitterende hypoxie en cafeïne bij te vroeg geboren baby's (ICAF)

Acute morbiditeiten kunnen bijdragen aan ongunstige neurologische ontwikkelingsresultaten bij te vroeg geboren baby's geboren met een zwangerschapsduur van ≤ 30 weken, maar neurale schade die optreedt na het verdwijnen van acute morbiditeiten kan subtieler zijn en verband houden met cycli van ontsteking en herstel in de zich ontwikkelende hersenen. Een mogelijke bijdrage aan deze meer subtiele verwondingen is intermitterende hypoxie (IH), gedefinieerd als herhaalde cycli van hypoxie en re-oxygenatie, die vaak voorkomen bij herstellende premature baby's. Behandeling met cafeïne kan zowel de motorische als de cognitieve neurologische ontwikkelingsresultaten bij te vroeg geboren baby's verbeteren, vooral bij hogere doses, maar de mechanismen zijn onduidelijk. De studie Cafeïne voor Apnea of ​​Prematurity (CAP) bij te vroeg geboren baby's bij <1250 g rapporteerde 1) kortere duur van positieve druk ventilatie en verminderde mate van bronchopulmonale dysplasie (BPD) bij baby's die met cafeïne werden behandeld tijdens de vroege postnatale weken voorafgaand aan 34-35 weken postmenstruele leeftijd (PMA), 2) verbeterde motorische functie en verminderde aantallen ontwikkelingscoördinatiestoornissen na 5 jaar, en 3 ) diffusieveranderingen door MRI consistent met verbeterde microstructurele ontwikkeling van witte stof. Hoewel mogelijke mechanismen voor dit cafeïne-effect in deze rapporten niet werden bestudeerd, toonde een recente studie van zeer premature baby's in postnatale weken 1-10 voor het eerst een direct verband tussen IH en motorische, cognitieve en taalstoornissen op de gecorrigeerde leeftijd van 18 maanden ( aangepaste risicogradiënt p<0,005). Met name was de grootste risicogradiënt op de postnatale leeftijd van 9-10 weken, consistent met een bijdragende rol van latere IH aanwezig na het stoppen van routinematige cafeïnebehandeling. Deze gegevens benadrukken het potentiële belang van terugkerende episodes van IH, aangezien herstellende baby's de termequivalente leeftijd naderen, op latere cognitieve, taal- en motorische stoornissen.

Studies van IH tijdens de vroege postnatale levensweken bij zeer premature baby's kunnen het gevolg zijn van andere mechanismen, waaronder ineffectieve ventilatie of andere acute morbiditeiten. H bij spontaan ademende herstellende baby's is echter het gevolg van onrijpheid van de ademhaling met bijbehorende ademhalingspauzes of korte apneu's, en heeft een karakteristiek patroon van korte desaturatie vanaf een normoxische basislijn gevolgd door reoxygenatie en terugkeer naar normoxie. Deze studie zal IH alleen beoordelen tijdens spontane ademhaling bij baby's na het verdwijnen van acute morbiditeit of behoefte aan aanvullende O2, en het naderen van de term-equivalente leeftijd, een tijd waarin IH volgens andere onderzoeken het gevolg is van onvolgroeide ademhalingsregulatie.

IH tijdens spontane ademhaling gerelateerd aan onrijpheid van de ademhaling vereist continue pulsoximetrie-opnamen met hoge resolutie voor detectie, en bestaat uit korte, zich herhalende cycli van O2-desaturatie vanaf een normoxische basislijn, gevolgd door terugkeer naar basislijnverzadiging. Deze repetitieve cycli van reoxygenatie na elke IH-episode zijn pro-inflammatoir en veroorzaken oxidatieve stress, de productie van vrije radicalen en het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines. Studies tonen verhoogde niveaus van inflammatoire biomarkers aan in diermodellen van IH-geassocieerde obstructieve slaapapneu (OSA) en bij mensen met OSA. Hoewel inflammatoire biomarkers verhoogd kunnen zijn in de eerste 2-3 weken na de geboorte bij zeer premature baby's die BPS en neurologische gevolgen ontwikkelen, is het niet bekend of latere IH tijdens spontane ademhaling bij herstellende premature baby's wordt geassocieerd met ontsteking of andere biochemische, structurele of metabole acute letsel of nadelige gevolgen.

Klinisch niet-herkende IH-gebeurtenissen komen nog steeds vaak voor na het staken van de routinebehandeling met cafeïne, meestal na 34-35 weken PMA. Met uitzondering van 1 studie zijn de mogelijke nadelige gevolgen van IH echter niet onderzocht bij menselijke baby's. Bij obstructieve slaapapneu zijn zelfs bescheiden hoeveelheden chronische IH echter in verband gebracht met significante neurocognitieve morbiditeit. Bewijs uit diermodellen toont ook aan dat IH significante en langdurige effecten heeft op meerdere fysiologische controlemechanismen en neurologische uitkomsten. Er wordt verondersteld dat aanhoudende IH bij spontaan ademende te vroeg geboren baby's na het stoppen van routinematige cafeïnebehandeling wordt geassocieerd met acute nadelige gevolgen.

De relatie tussen IH, adenosine, cafeïne en hersenontwikkeling is complex en wordt niet volledig begrepen. Bij klinisch effectieve doses oefent cafeïne effecten uit in de hersenen door adenosine (Ado) A1- en A2A-receptoren te blokkeren, wat resulteert in ademhalingsstimulatie en verhoogde alertheid, waakzaamheid en opwinding.44-60 Activering van de Ado A1-receptor draagt ​​bij aan door hypoxie geïnduceerde vermindering van cerebrale myelinisatie en ventriculomegalie. Cafeïnebehandeling verzwakt de effecten van hypoxie, vermoedelijk door blokkade van Ado A1-receptoren. Het is dus redelijk om te veronderstellen dat vergelijkbare mechanismen actief kunnen zijn bij de premature baby bij de mens. Cafeïne kan dus neuroprotectief zijn via twee belangrijke mechanismen: 1) het verminderen van de incidentie en ernst van IH vanwege de ademhalingsstimulerende effecten, en 2) het verminderen van pre- en onrijpe oligodendrocytbeschadiging.

De ontwikkeling van de hersenen verloopt via een zeer geprogrammeerde reeks gebeurtenissen. Myelinisatie in de hersenhelften begint te versnellen bij ~ 30-32 weken en gaat door met voldragen en daarna, en stoornissen in deze ontwikkelingsprocessen tijdens de late zwangerschap resulteren vaak in het mislukken van normale hersengroei, abnormale corticale organisatie, verminderde myelinisatie en connectiviteit, vaak waargenomen bij overlevende premature baby's. Aanhoudende IH heeft dus een nog groter potentieel voor latere neurologische ontwikkelingsstoornissen dan de IH geassocieerd met obstructieve slaapapneu. Aangezien IH kan worden verzwakt met verlengde cafeïne, kan aanhoudende IH dus een aanpasbare oorzaak zijn van een eerder niet-onderkend extra risico op handicaps die verband houden met vroeggeboorte.

De periode van 33-35 tot 42 weken PMA is een kritieke tijd voor hersenontwikkeling en is ook een tijd waarin significante IH tijdens spontane ademhaling aanwezig is, maar de nadelige effecten van deze IH zijn onbekend. Als eerste stap in het begrijpen van acuut letsel door IH, behandelen de onderzoekers een fundamentele en kritiek belangrijke vraag met een hoog potentieel voordeel voor de volksgezondheid: wordt voortgezette cafeïnebehandeling na ontvangst van de laatste dosis routinematige cafeïne na 32 weken + 0 dagen PMA en 36 weken + 5 dagen PMA verminderen mate van IH en verzwakken indicatoren van acuut letsel bij 43-44 weken PMA? De onderzoekers beoordelen letsel in 4 domeinen: biochemisch (ontsteking), structureel (MRI), functioneel en metabolisch (MRS). Onze voorgestelde studie heeft dus het potentieel om grote gevolgen te hebben voor de klinische praktijk: 1) hoe clinici IH beoordelen en interpreteren, en 2) duur van farmacologische behandeling met cafeïne. Dit zal de eerste studie zijn bij menselijke baby's om de effecten te beoordelen van voortzetting van de behandeling met cafeïne bij het verzwakken van indicatoren voor acuut letsel die verband houden met IH.