Hipoxia intermitente y cafeína en bebés prematuros (ICAF)

Las morbilidades agudas pueden contribuir a los resultados adversos del desarrollo neurológico en los bebés prematuros nacidos con ≤30 semanas de gestación, pero el daño neural que ocurre después de la resolución de las morbilidades agudas puede ser más sutil y estar relacionado con los ciclos de inflamación y reparación en el cerebro en desarrollo. Un posible contribuyente a estas lesiones más sutiles es la hipoxia intermitente (HI), definida como ciclos repetitivos de hipoxia y reoxigenación, que ocurren comúnmente en bebés prematuros convalecientes. El tratamiento con cafeína puede mejorar el resultado del desarrollo neurológico tanto motor como cognitivo en bebés prematuros, especialmente en dosis más altas, pero los mecanismos no están claros. El ensayo Caffeine for Apnea of ​​Prematurity (CAP) en bebés nacidos prematuros con <1250 g informó 1) duración más corta de la presión positiva ventilación y tasa reducida de displasia broncopulmonar (DBP) en bebés tratados con cafeína durante las primeras semanas posnatales antes de las 34-35 semanas de edad posmenstrual (PMA), 2) función motora mejorada y tasas reducidas de trastorno del desarrollo de la coordinación a los 5 años, y 3 ) cambios de difusión por MRI consistentes con un mejor desarrollo microestructural de la materia blanca. Aunque en estos informes no se estudiaron los posibles mecanismos para este efecto de la cafeína, un estudio reciente de bebés muy prematuros en las semanas posnatales 1 a 10 mostró por primera vez un vínculo directo entre la HI y el deterioro motor, cognitivo y del lenguaje a los 18 meses de edad corregida ( gradiente de riesgo ajustado p<0,005). En particular, el mayor gradiente de riesgo fue en las edades posnatales de 9 a 10 semanas, en consonancia con un papel contribuyente de la HI posterior presente después de suspender el tratamiento de rutina con cafeína. Estos datos enfatizan la importancia potencial de los episodios recurrentes de HI, a medida que los bebés convalecientes se acercan a la edad equivalente a término, en las deficiencias cognitivas, motoras y del lenguaje posteriores.

Los estudios de HI durante las primeras semanas de vida posnatal en lactantes muy prematuros pueden deberse a otros mecanismos, incluida la ventilación ineficaz u otras morbilidades agudas. Sin embargo, H en lactantes convalecientes que respiran espontáneamente se debe a la inmadurez ventilatoria con pausas respiratorias asociadas o apneas breves, y tiene un patrón característico de desaturación breve desde una línea de base normóxica seguida de reoxigenación y retorno a la normoxia. Este estudio evaluará la HI solo durante la respiración espontánea en bebés después de la resolución de las morbilidades agudas o la necesidad de O2 suplementario, y acercándose a la edad equivalente a término, un momento en el que otros estudios han demostrado que la HI es la consecuencia de una regulación respiratoria inmadura.

La HI durante la respiración espontánea relacionada con la inmadurez ventilatoria requiere registros continuos de oximetría de pulso de alta resolución para su detección y consiste en ciclos breves y repetitivos de desaturación de O2 desde una línea de base normóxica, seguida de un retorno a las saturaciones de la línea de base. Estos ciclos repetitivos de reoxigenación que siguen a cada episodio de HI son proinflamatorios y causan estrés oxidativo, producción de radicales libres y liberación de citocinas proinflamatorias. Los estudios muestran niveles elevados de biomarcadores inflamatorios en modelos animales de apnea obstructiva del sueño (AOS) asociada a HI y en sujetos humanos con AOS. Aunque los biomarcadores inflamatorios pueden estar elevados en las primeras 2 a 3 semanas posnatales en bebés muy prematuros que desarrollan DBP y secuelas del neurodesarrollo, se desconoce si la HI posterior durante la respiración espontánea en bebés prematuros convalecientes se asocia con inflamación u otros cambios bioquímicos, estructurales o metabólicos agudos. lesiones o consecuencias adversas.

Los eventos de HI no reconocidos clínicamente siguen siendo comunes después de suspender el tratamiento con cafeína de rutina, generalmente a las 34-35 semanas PMA. Sin embargo, a excepción de 1 estudio, las posibles consecuencias adversas de la HI no se han investigado en bebés humanos. Sin embargo, en la apnea obstructiva del sueño, incluso cantidades modestas de HI crónica se han asociado con una morbilidad neurocognitiva significativa. La evidencia de modelos animales también muestra que IH tiene efectos significativos y duraderos en múltiples mecanismos de control fisiológico y resultados neurológicos. Se ha planteado la hipótesis de que la HI persistente en los recién nacidos prematuros que respiran espontáneamente después de interrumpir el tratamiento habitual con cafeína se asocia con consecuencias adversas agudas.

La relación entre el HI, la adenosina, la cafeína y el desarrollo cerebral es compleja y no se comprende del todo. En dosis clínicamente eficaces, la cafeína ejerce efectos en el cerebro al bloquear los receptores de adenosina (Ado) A1 y A2A, lo que da como resultado una estimulación respiratoria y un aumento del estado de alerta, vigilancia y excitación.44-60 La activación del receptor Ado A1 contribuye a la reducción inducida por hipoxia de la mielinización cerebral y la ventriculomegalia. El tratamiento con cafeína atenúa los efectos de la hipoxia, presumiblemente a través del bloqueo de los receptores Ado A1. Por lo tanto, es razonable plantear la hipótesis de que mecanismos similares pueden estar activos en el bebé prematuro humano. Por lo tanto, la cafeína puede ser neuroprotectora a través de dos mecanismos principales: 1) reducir la incidencia y la gravedad de la HI debido a sus efectos estimulantes respiratorios, y 2) reducir la lesión de oligodendrocitos premaduros e inmaduros.

El desarrollo del cerebro progresa a través de una serie de eventos altamente programados. La mielinización en los hemisferios cerebrales comienza a acelerarse a las ~30-32 semanas y continúa hasta el término y más allá, y las alteraciones en estos procesos de desarrollo de la última etapa de la gestación a menudo resultan en fallas en el crecimiento normal del cerebro, organización cortical anormal, deterioro de la mielinización y la conectividad, que se observa comúnmente. en los recién nacidos prematuros supervivientes. Por lo tanto, la HI persistente tiene un potencial aún mayor para la discapacidad del neurodesarrollo posterior que la HI asociada con la apnea obstructiva del sueño. Dado que la HI puede atenuarse con cafeína prolongada, la HI persistente puede ser una causa modificable de un riesgo adicional previamente no reconocido de discapacidades asociadas con el parto prematuro.

El período de 33-35 a 42 semanas PMA es un momento crítico para el desarrollo del cerebro, y también es un momento en el que se presenta una HI significativa durante la respiración espontánea, pero se desconocen los efectos adversos de esta HI. Como primer paso para comprender la lesión aguda por HI, los investigadores abordan una pregunta fundamental y de importancia crítica con un alto potencial de beneficio para la salud pública: ¿continúa el tratamiento con cafeína después de recibir la última dosis de cafeína de rutina a las 32 semanas + 0 días PMA y 36 semanas + ¿5 días PMA reducen la extensión de HI y atenúan los indicadores de lesión aguda a las 43-44 semanas PMA? Los investigadores evaluarán la lesión en 4 dominios: bioquímico (inflamación), estructural (MRI), funcional y metabólico (MRS). Por lo tanto, nuestro estudio propuesto tiene el potencial de tener un gran impacto en la práctica clínica: 1) cómo los médicos evalúan e interpretan la HI y 2) la duración del tratamiento farmacológico con cafeína. Este será el primer estudio en bebés humanos para evaluar los efectos del tratamiento continuo con cafeína para atenuar los indicadores de lesiones agudas asociadas con HI.