Intermitterende hypoxi og koffein hos spædbørn født for tidligt (ICAF)

Akutte sygeligheder kan bidrage til uønskede neuroudviklingsresultater hos præmature spædbørn født ved ≤30 ugers svangerskab, men neurale skader, der opstår efter opløsning af akutte sygeligheder, kan være mere subtile og relateret til cyklusser af inflammation og reparation i den udviklende hjerne. En mulig bidragsyder til disse mere subtile skader er intermitterende hypoxi (IH), defineret som gentagne cyklusser af hypoxi og re-iltning, som ofte forekommer hos rekonvalescerende præmature spædbørn. Koffeinbehandling kan forbedre både motoriske og kognitive neuroudviklingsresultater hos for tidligt fødte spædbørn, især ved højere doser, men mekanismerne er uklare. Koffein mod apnø ved præmaturitet (CAP)-forsøg hos spædbørn født for tidligt ved <1250 g rapporteret 1) kortere varighed af positivt tryk ventilation og reduceret forekomst af bronkopulmonal dysplasi (BPD) hos spædbørn behandlet med koffein i de tidlige postnatale uger før 34-35 uger postmenstruel alder (PMA), 2) forbedret motorisk funktion og reduceret hyppighed af udviklingskoordinationsforstyrrelser efter 5 år og 3 ) diffusionsændringer ved MRI i overensstemmelse med forbedret mikrostrukturel udvikling af hvidt stof. Selvom potentielle mekanismer for denne koffeineffekt ikke blev undersøgt i disse rapporter, viste en nylig undersøgelse af meget præmature spædbørn i postnatale uge 1-10 for første gang en direkte sammenhæng mellem IH og motorisk, kognitiv og sproglig svækkelse ved 18 måneders korrigeret alder ( justeret risikogradient p<0,005). Det er bemærkelsesværdigt, at den største risikogradient var i postnatale alderen 9-10 uger, hvilket stemmer overens med en medvirkende rolle af senere IH til stede efter ophør af rutinemæssig koffeinbehandling. Disse data understreger den potentielle vigtighed af tilbagevendende episoder af IH, da rekonvalescerende spædbørn nærmer sig terminsækvivalent alder, på senere kognitive, sproglige og motoriske svækkelser.

Studier af IH i de tidlige postnatale uger af livet hos meget præmature spædbørn kan skyldes andre mekanismer, herunder ineffektiv ventilation eller andre akutte sygdomme. H hos spædbørn, der spontant trækker vejret, skyldes imidlertid respiratorisk umodenhed med tilhørende respiratoriske pauser eller korte apnøer og har et karakteristisk mønster af kort desaturation fra en normoksisk baseline efterfulgt af reoxygenering og tilbagevenden til normoksi. Denne undersøgelse vil kun vurdere IH under spontan vejrtrækning hos spædbørn efter opløsning af akutte sygeligheder eller behov for supplerende O2, og nærmer sig terminsækvivalent alder, et tidspunkt hvor IH i andre undersøgelser har vist sig at være konsekvensen af ​​umoden vejrtrækningsregulering.

IH under spontan vejrtrækning relateret til ventilatorisk umodenhed kræver kontinuerlige højopløselige pulsoximetrioptagelser til detektion og består af korte, gentagne cyklusser af O2-desaturation fra en normoxisk baseline, efterfulgt af tilbagevenden til basislinjemætninger. Disse gentagne cyklusser af reoxygenering efter hver IH-episode er pro-inflammatoriske og forårsager oxidativ stress, frie radikaler og frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner. Undersøgelser viser øgede niveauer af inflammatoriske biomarkører i dyremodeller af IH-associeret obstruktiv søvnapnø (OSA) og hos mennesker med OSA. Selvom inflammatoriske biomarkører kan være forhøjede i de første 2-3 postnatale uger hos meget præmature spædbørn, der udvikler BPD og neuroudviklingsmæssige følgesygdomme, er det ukendt, om senere IH under spontan vejrtrækning hos rekonvalescerende præmature spædbørn er forbundet med inflammation eller anden biokemisk, strukturel eller metabolisk akut skade eller negative følger.

Klinisk ikke-erkendte IH-hændelser er stadig almindelige efter afbrydelse af rutinemæssig koffeinbehandling, typisk ved 34-35 ugers PMA. Bortset fra 1 undersøgelse er de potentielle negative konsekvenser af IH dog ikke blevet undersøgt hos spædbørn hos mennesker. Ved obstruktiv søvnapnø er selv beskedne mængder af kronisk IH imidlertid blevet forbundet med signifikant neurokognitiv morbiditet. Beviser fra dyremodeller viser også, at IH har signifikante og langvarige effekter på flere fysiologiske kontrolmekanismer og neurologiske resultater. Det antages, at vedvarende IH hos præmature spædbørn, der spontant trækker vejret, efter at have stoppet rutinemæssig koffeinbehandling, er forbundet med akutte negative konsekvenser.

Forholdet mellem IH, adenosin, koffein og hjernens udvikling er komplekst og ikke fuldt ud forstået. Ved klinisk effektive doser udøver koffein virkninger i hjernen ved at blokere adenosin (Ado) A1- og A2A-receptorer, hvilket resulterer i respiratorisk stimulering og øget årvågenhed, årvågenhed og ophidselse.44-60 Ado A1-receptoraktivering bidrager til hypoxi-induceret reduktion i cerebral myelinisering og ventrikulomegali. Koffeinbehandling dæmper virkningerne af hypoxi, formentlig gennem blokering af Ado A1-receptorer. Det er derfor rimeligt at antage, at lignende mekanismer kan være aktive i det menneskelige præmature barn. Koffein kan således være neurobeskyttende gennem to hovedmekanismer: 1) reducere forekomsten og sværhedsgraden af ​​IH på grund af dets respiratoriske stimulerende virkninger og 2) reducere præ- og umodne oligodendrocytskader.

Hjerneudviklingen skrider frem gennem en højt programmeret række af begivenheder. Myelinisering i de cerebrale hemisfærer begynder at accelerere ved ~30-32 uger og fortsætter med at vare og længere, og forstyrrelser i disse udviklingsprocesser i den sene drægtighed resulterer ofte i svigt af normal hjernevækst, unormal cortical organisation, svækket myelinisering og forbindelse, som ofte observeres hos overlevende for tidligt fødte børn. Vedvarende IH har således endnu større potentiale for senere neuroudviklingshandicap end IH forbundet med obstruktiv søvnapnø. Da IH kan dæmpes med forlænget koffein, kan vedvarende IH således være en modificerbar årsag til en tidligere uerkendt yderligere risiko for handicaps forbundet med for tidlig fødsel.

Perioden fra 33-35 til 42 uger PMA er et kritisk tidspunkt for hjernens udvikling, og er også et tidspunkt, hvor signifikant IH under spontan vejrtrækning er til stede, men de negative virkninger af denne IH er ukendte. Som det første trin i forståelsen af ​​akut skade fra IH, behandler efterforskerne et grundlæggende og kritisk vigtigt spørgsmål med høj potentiel fordel for folkesundheden: fortsætter koffeinbehandling efter at have modtaget den sidste dosis rutinemæssig koffein efter 32 uger + 0 dage PMA og 36 uger + 5 dage PMA reducere omfanget af IH og dæmpe indikatorer for akut skade ved 43-44 uger PMA? Efterforskerne vil vurdere skade i 4 domæner: biokemisk (inflammation), strukturel (MRI), funktionel og metabolisk (MRS). Vores foreslåede undersøgelse har således potentiale til at have stor indflydelse på klinisk praksis: 1) hvordan klinikere vurderer og fortolker IH, og 2) varighed af farmakologisk behandling med koffein. Dette vil være det 1. studie i spædbørn til mennesker, der vurderer virkningerne af fortsat koffeinbehandling til at dæmpe akutte skadesindikatorer forbundet med IH.