結腸直腸癌の肝転移におけるアテゾリズマブ単剤療法 vs アテゾリズマブ＋コビメチニブ (ATELIER)

包含基準:

1. -肝臓転移を伴うRECIST v1.1結腸直腸癌に従って、組織学的および/または細胞学的に確認され、X線写真で測定可能。 患者は他の部位に転移性疾患を有する可能性があります.µlµ
2. -コア針生検に安全に対応できる肝病変。
3. -肝転移部位のコア針生検を受ける意思がある。
4. -IHCおよび/またはPCRによって決定されるマイクロサテライト安定疾患。
5. 転移性疾患の外科的切除である次の治療介入を計画します。
6. -18歳以上で、理解力があり、インフォームドコンセントを提供する意思がある。
7. 0または1のECOGパフォーマンスステータス。
8. -平均余命は3か月以上。
9. 併用療法コホートのみ: 錠剤を飲み込むことができる。
10. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の開始前7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、2つの避妊方法を喜んで使用する必要があります。そのうちの1つはバリア法であり、研究中および3か月間（または併用療法コホートの被験者の場合）最後の治験薬投与後6か月。

11. 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

    1. -絶対好中球数（ANC）≥1500 µl
    2. 白血球数 > 2500/μl
    3. リンパ球数≧300/μl
    4. 血小板≧100,000/μl
    5. ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL
    6. -総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）; -既知のギルバート病患者のULNの3倍以下
    7. -肝転移のないAST / ALT≤3 x ULN; -肝転移のある患者のULNの5倍以下
    8. -アルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN; -肝転移のある患者のULNの5倍以下
    9. -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランスがCockcroft-Gault糸球体濾過率推定に基づいて≥50 ml /分
    10. INR および aPTT ≤ 1.5 x ULN。 これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されることに注意してください。治療用抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。

除外基準:

1. -抗PD-1または抗PD-L1治療用抗体または経路標的剤による以前の治療。

   a.抗 CTLA-4 による前治療を受けた患者は、以下の要件が満たされている場合、登録することができます。 -抗CTLA-4の最初の投与から最低12週間、最後の投与から6週間以上。

   ii. -抗CTLA-4による重篤な免疫関連の副作用の病歴はありません（NCI CTCAEグレード3および4）

2. -併用療法コホートのみ：MEK阻害剤による以前の治療。

3. -化学療法、ホルモン療法、または放射線療法を含むがこれらに限定されない抗がん療法、研究治療開始前の4週間以内;ただし、以下は許可されます。

   1. ホルモン補充療法または経口避妊薬
   2. -研究治療の開始の1週間以上前のハーブ療法（抗がん療法として意図されたハーブ療法は、研究治療の開始の少なくとも1週間前に中止する必要があります）
   3. -骨転移に対する緩和放射線療法 > 研究治療開始の2週間前
4. -研究中に他の形態の全身または局所抗がん療法が必要になると予想されます。
5. -脱毛症を除いてグレード1以下に解決されていない以前の抗がん療法による有害事象。
6. -研究治療の開始前4週間以内の治験薬（または治験薬の5半減期のいずれか長い方）。
7. -研究開始前の28日以内の主要な外科的処置 治療または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。 これは、研究の一部である計画された肝転移切除術を指すものではありません。
8. -研究治療の開始前の5年以内の研究中の疾患以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクがごくわずかであり、治癒が期待されるものを除く皮膚細胞がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、または根治目的で外科的に治療された非浸潤性乳管がん）、または標準治療管理による積極的な監視を受けている（例： 慢性リンパ性白血病 Rai ステージ 0、グリーソンスコア < 6、および前立腺特異的 [PSA] ≤ 10 mg/mL の前立腺癌など)。
9. 急性白血病、加速期/芽球期の慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、形質細胞白血病、または非分泌性骨髄腫の診断。
10. -以前の同種骨髄移植または以前の固形臓器移植。

11. -既知の中枢神経系（CNS）悪性腫瘍または症候性CNS転移。

    a.以下の基準がすべて満たされている場合、無症候性の未治療の CNS 疾患の患者が登録される場合があります。 ＣＮＳ外の評価可能または測定可能な疾患 ｉｉ． 脳幹、中脳、脳橋、髄質、小脳、または視器（視神経および視交叉）から 10 mm 以内に転移がない iii. 頭蓋内出血または脊髄出血の病歴がない iv． 中枢神経系疾患に対するデキサメタゾンの継続的な必要性はありません。一定量の抗けいれん薬を服用している患者は許可されます。

    v. 研究治療開始前の 28 日以内に神経外科的切除または脳生検を行っていない b. 無症候性の治療を受けた CNS 転移を有する患者は、上記の基準がすべて満たされ、以下が満たされている場合に登録することができます。 ＣＮＳに向けられた治療の完了時のＸ線写真による改善の証明、およびＣＮＳに向けられた治療の完了とスクリーニングＸ線撮影研究との間の中間の進行の証拠がない ｉｉ． 試験治療開始前２８日以内に定位放射線または全脳放射線を照射していない ｉｉｉ． -放射線療法の完了から4週間以上、コルチコステロイドの中止から2週間以上のCNS放射線検査のスクリーニング

12. 深刻な、治癒していない傷、潰瘍、または骨折。
13. 妊娠中、授乳中、授乳中
14. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質またはチャイニーズハムスター卵巣細胞製品に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
15. -吸収不良またはコビメチニブの吸収を妨げる他の状態の病歴。
16. 症候性高カルシウム血症に対するビスフォスフォネート療法。 他の理由（骨粗鬆症による骨転移など）によるビスフォスフォネート療法の使用は許可されます。
17. -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患;肝硬変;脂肪肝;そして遺伝性肝疾患。

18. -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギランバレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴またはリスク、血管炎、または糸球体腎炎。

    1. -安定した用量の甲状腺置換ホルモンで自己免疫性甲状腺機能低下症の病歴を持ち、安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は適格です。
    2. 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う慢性単純性白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。

    私。乾癬患者は、眼症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受ける必要があります ii. 発疹は、体表面積 (BSA) の 10% 未満をカバーする必要があります iii. 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみを必要とする (例、ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アクロメタゾン 0.05%) iv. -過去12か月以内に基礎疾患の急性増悪がない（ソラレンと紫外線A放射（PUVA）、メトトレキサート、レチノイド、生物製剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない;高効能または経口ステロイド）

19. -特発性肺線維症、肺臓炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 （放射線照射野の放射線肺炎（線維症）の既往歴は可）
20. -全身性免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-αまたはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療 6週間以内または薬物の5半減期（いずれか短い方） 研究開始前。

21. -全身免疫抑制薬による治療（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない[抗TNF]剤）研究開始前の2週間以内。

    1. -急性、低用量、全身免疫抑制薬（吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与など）を受けた患者が登録される場合があります
    2. 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています

22. -HIV感染または活動性のB型肝炎（慢性または急性）またはC型肝炎感染の病歴

    1. -過去または解決されたB型肝炎感染の患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性で、抗HBc [B型肝炎コア抗原に対する抗体]抗体検査が陽性であると定義）は適格です。
    2. C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
23. 活動性結核
24. -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
25. -研究治療の開始前2週間以内の感染の徴候または症状

26. -研究治療開始前の2週間以内に経口またはIV抗生物質を投与された

    a. -予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受けている患者は適格です

27. -研究治療の開始前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される

    a.インフルエンザの予防接種は、インフルエンザが流行する時期（10月～3月頃）に限ります。 患者は、弱毒生インフルエンザワクチン（例：FluMist®）を投与されてはなりません 研究治療の開始前の4週間または研究中のいつでも。

28. -神経感覚網膜剥離、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性症の危険因子と見なされる眼科検査での網膜病理の病歴または証拠。 RVO の次のリスク要因がある場合、患者を除外する必要があります。

    1. 漿液性網膜症の病歴
    2. -網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴
    3. -ベースラインで進行中の漿液性網膜症またはRVOの証拠

29. 以下を含む、臨床的に重大な心機能障害の病歴：

    1. 現在の不安定狭心症
    2. -NYHAクラス2以上の現在の症候性うっ血性心不全
    3. -コントロールされていない高血圧≧グレード2（降圧薬でグレード1以下に制御された高血圧の病歴を持つ患者は適格です）。
    4. -左室駆出率（LVEF）が制度上のLLNまたは50％未満のいずれか低い方
    5. コントロールされていない不整脈
    6. -心筋梗塞、重度/不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、脳血管障害、または過去6か月以内の一過性脳虚血発作
30. 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与えるその他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見 患者を治療合併症のリスクが高い状態にする.
31. 研究およびフォローアップ手順を順守できない。