Atezolizumab monoterapi vs Atezolizumab Plus Cobimetinib i levermetastaser fra kolorektal cancer (ATELIER)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet og radiografisk målbar pr. RECIST v1.1 kolorektal cancer med levermetastase. Patienter kan have andre steder med metastatisk sygdom.µlµ
2. Leverlæsion sikkert modtagelig for kernenålebiopsi.
3. Villig til at gennemgå kernenålebiopsi af levermetastatisk sted.
4. Mikrosatellitstabil sygdom som bestemt ved IHC og/eller PCR.
5. Planlæg for næste terapeutiske intervention som kirurgisk resektion af metastatisk sygdom.
6. Alder ≥18 år med evne til at forstå og vilje til at give informeret samtykke.
7. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levetid på >3 måneder.
9. Kun til kombinationsterapi kohorte: Kan sluge piller.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af studielægemidlet og skal være villige til at bruge to præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode under undersøgelsen og i 3 måneder (eller 6 måneder for forsøgspersoner i kombinationsterapi-kohorte) efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.

11. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500 µl
    2. WBC-tal > 2500/µl
    3. Lymfocyttal ≥ 300/µl
    4. Blodplader ≥ 100.000/µl
    5. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
    6. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); ≤ 3 x ULN for patienter med kendt Gilbert sygdom
    7. ASAT/ALT ≤ 3 x ULN uden levermetastase; ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser
    8. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser
    9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min på basis af Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedestimering
    10. INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN. Bemærk, at dette kun gælder for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående terapi med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway targeting-midler.

   en. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt: i. Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis.

   ii. Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 og 4)

2. Kun til kombinationsterapi kohorte: Tidligere behandling med MEK-hæmmere.

3. Anticancerterapi, inklusive men ikke begrænset til kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, inden for 4 uger før start af studiebehandling; dog er følgende tilladt:

   1. Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
   2. Urtebehandling > 1 uge før start af undersøgelsesbehandling (urteterapi beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før start af undersøgelsesbehandling)
   3. Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser > 2 uger før start af studiebehandling
4. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret anticancerterapi under undersøgelsen.
5. Bivirkninger fra tidligere anticancerbehandling, som ikke er forsvundet til grad ≤ 1 bortset fra alopeci.
6. Undersøgelsesmiddel inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst).
7. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Dette refererer ikke til den planlagte levermetastatektomi, der er en del af undersøgelsen.
8. Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før start af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller pladecelle) cellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai stadium 0, prostatacancer med Gleason-score < 6 og prostataspecifik [PSA] ≤ 10 mg/ml osv.).
9. Diagnose af akut leukæmi, accelereret/blast-fase kronisk myelogen leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, Burkitt lymfom, plasmacelle leukæmi eller ikke-sekretorisk myelom.
10. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation.

11. Kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser.

    en. Patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt: i. Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS ii. Ingen metastaser til hjernestamme, mellemhjerne, pons, medulla, lillehjernen eller inden for 10 mm fra det optiske apparat (optiske nerver og chiasme) iii. Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning iv. Intet løbende krav om dexamethason til CNS-sygdom; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt.

    v. Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling b. Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende: i. Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af ​​CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse ii. Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før start af studiebehandling iii. Screening af CNS-radiografisk undersøgelse ≥ 4 uger efter afslutning af strålebehandling og ≥ 2 uger efter seponering af kortikosteroider

12. Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
13. Graviditet, amning eller amning
14. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner eller ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster.
15. Anamnese med malabsorption eller anden tilstand, der ville interferere med absorptionen af ​​cobimetinib.
16. Bisphosphonatbehandling til symptomatisk hypercalcæmi. Brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser for osteoporose) er tilladt.
17. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom.

18. Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sygdom. vaskulitis eller glomerulonephritis.

    1. Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon, kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede.
    2. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    jeg. Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer ii. Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA) iii. Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometasondipropionat 0,05 %) iv. Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling (PUVA), methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)

19. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. (Historie om strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt)
20. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-α eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før start af undersøgelsesbehandling.

21. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før start af studiebehandling.

    1. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
    2. Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt

22. Anamnese med HIV-infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion

    1. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede.
    2. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
23. Aktiv tuberkulose
24. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
25. Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling

26. Modtog oral eller IV antibiotika inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling

    en. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede

27. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen

    en. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.

28. Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration. Patienter bør udelukkes, hvis de har følgende risikofaktorer for RVO:

    1. Anamnese med serøs retinopati
    2. Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
    3. Bevis på igangværende serøs retinopati eller RVO ved baseline

29. Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunktion, herunder følgende:

    1. Aktuel ustabil angina
    2. Aktuel symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af NYHA klasse 2 eller højere
    3. Ukontrolleret hypertension ≥ Grad 2 (patienter med tidligere hypertension kontrolleret med antihypertensiva til ≤ Grad 1 er kvalificerede).
    4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel LLN eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere
    5. Ukontrollerede arytmier
    6. Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder
30. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne af gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer .
31. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.