Monoterapia com atezolizumabe versus atezolizumabe mais cobimetinibe em metástases hepáticas de câncer colorretal (ATELIER)

Critério de inclusão:

1. Histologicamente e/ou citologicamente confirmado e radiograficamente mensurável por câncer colorretal RECIST v1.1 com metástase hepática. Os pacientes podem ter outros locais de doença metastática.µlµ
2. Lesão hepática passível de biópsia com agulha grossa.
3. Disposto a submeter-se a biópsia por agulha grossa do local metastático do fígado.
4. Doença estável microssatélite conforme determinado por IHC e/ou PCR.
5. Planejar a próxima intervenção terapêutica para ser a ressecção cirúrgica da doença metastática.
6. Idade ≥18 anos com capacidade de compreensão e vontade de fornecer consentimento informado.
7. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
8. Expectativa de vida > 3 meses.
9. Somente para coorte de Terapia Combinada: Capaz de engolir comprimidos.
10. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo e devem estar dispostas a usar dois métodos de contracepção, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 3 meses (ou 6 meses para indivíduos na coorte de Terapia Combinada) após a última administração do medicamento do estudo.

11. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500 µl
    2. Contagens de leucócitos > 2500/µl
    3. Contagem de linfócitos ≥ 300/µl
    4. Plaquetas ≥ 100.000/µl
    5. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); ≤ 3 x LSN para pacientes com doença de Gilbert conhecida
    7. AST/ALT ≤ 3 x LSN sem metástase hepática; ≤ 5 x LSN para pacientes com metástase hepática
    8. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN; ≤ 5 x LSN para pacientes com metástase hepática
    9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 ml/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault
    10. INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN. Observe que isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável.

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de via.

   a. Os pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos: i. Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose.

   ii. Sem história de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grau 3 e 4)

2. Apenas para coorte de terapia combinada: terapia prévia com inibidores de MEK.

3. Terapia anticancerígena, incluindo, entre outros, quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; no entanto, o seguinte é permitido:

   1. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
   2. Terapia à base de ervas > 1 semana antes do início do tratamento do estudo (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do início do tratamento do estudo)
   3. Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
4. Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia anticancerígena sistêmica ou localizada durante o estudo.
5. Eventos adversos de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1, exceto alopecia.
6. Agente experimental dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo).
7. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo. Isso não se refere à metastatectomia hepática planejada que faz parte do estudo.
8. Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do início do tratamento do estudo, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou escamoso câncer de pele celular, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou submetido a vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai estágio 0, câncer de próstata com escore de Gleason < 6 e específico da próstata [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc).
9. Diagnóstico de leucemias agudas, leucemia mielóide crônica acelerada/fase blástica, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas ou mieloma não secretor.
10. Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio.

11. Malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC.

    a. Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos: i. Doença avaliável ou mensurável fora do SNC ii. Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma) iii. Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal iv. Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos.

    v. Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo b. Os pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes: i. Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem ii. Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo iii. Rastreamento Estudo radiográfico do SNC ≥ 4 semanas após o término da radioterapia e ≥ 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides

12. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
13. Gravidez, lactação ou amamentação
14. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão ou produtos de células de ovário de hamster chinês.
15. História de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção de cobimetinibe.
16. Terapia com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática. O uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea para osteoporose) é permitido.
17. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária.

18. Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite.

    1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em dose estável de hormônio de reposição da tireoide, diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime estável de insulina são elegíveis.
    2. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    eu. Os pacientes com psoríase devem fazer um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares ii. A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA) iii. A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%) iv. Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A (PUVA), metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais)

19. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) (Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido)
20. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-α ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do início do tratamento do estudo.

21. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

    1. Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
    2. O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido

22. História de infecção por HIV ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C

    1. Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
    2. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
23. tuberculose ativa
24. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
25. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

26. Recebeu antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

    a. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis

27. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo

    a. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou a qualquer momento durante o estudo.

28. História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem os seguintes fatores de risco para OVR:

    1. História de retinopatia serosa
    2. História de oclusão da veia da retina (RVO)
    3. Evidência de retinopatia serosa contínua ou RVO no início do estudo

29. História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

    1. Angina instável atual
    2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual de classe NYHA 2 ou superior
    3. Hipertensão não controlada ≥ Grau 2 (pacientes com história de hipertensão controlada com anti-hipertensivos até ≤ Grau 1 são elegíveis).
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do LIN institucional ou abaixo de 50%, o que for menor
    5. Arritmias descontroladas
    6. Infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
30. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .
31. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.