Atezolizumab monoterapi vs Atezolizumab Plus Cobimetinib i levermetastaser fra tykktarmskreft (ATELIER)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet og radiografisk målbar i henhold til RECIST v1.1 kolorektal kreft med levermetastase. Pasienter kan ha andre steder med metastatisk sykdom.µlµ
2. Leverlesjon trygt mottagelig for kjernenålbiopsi.
3. Villig til å gjennomgå kjernenålbiopsi av levermetastatisk sted.
4. Mikrosatellittstabil sykdom bestemt ved IHC og/eller PCR.
5. Planlegg for neste terapeutiske intervensjon som kirurgisk reseksjon av metastatisk sykdom.
6. Alder ≥18 år med evne til å forstå og vilje til å gi informert samtykke.
7. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levealder på >3 måneder.
9. Kun for kombinasjonsterapi-kohort: Kan svelge piller.
10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av studiemedikamentet og må være villige til å bruke to prevensjonsmetoder, en av dem er en barrieremetode under studien og i 3 måneder (eller 6 måneder for forsøkspersoner på kombinasjonsterapi-kohort) etter siste studielegemiddeladministrering.

11. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 µl
    2. WBC-tall > 2500/µl
    3. Lymfocyttantall ≥ 300/µl
    4. Blodplater ≥ 100 000/µl
    5. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
    6. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN); ≤ 3 x ULN for pasienter med kjent Gilbert sykdom
    7. ASAT/ALT ≤ 3 x ULN uten levermetastase; ≤ 5 x ULN for pasienter med levermetastaser
    8. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN for pasienter med levermetastaser
    9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min på grunnlag av estimering av Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet
    10. INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN. Merk at dette kun gjelder pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha en stabil dose.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere terapi med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff eller banemålrettingsmidler.

   en. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt: i. Minimum 12 uker fra første dose av anti-CTLA-4 og > 6 uker fra siste dose.

   ii. Ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 og 4)

2. Kun for kombinasjonsterapi-kohort: Tidligere behandling med MEK-hemmere.

3. Antikreftbehandling, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, innen 4 uker før start av studiebehandling; men følgende er tillatt:

   1. Hormonerstatningsterapi eller p-piller
   2. Urtebehandling > 1 uke før start av studiebehandling (urtebehandling ment som kreftbehandling må seponeres minst 1 uke før start av studiebehandling)
   3. Palliativ strålebehandling for benmetastaser > 2 uker før start av studiebehandling
4. Forventes å kreve enhver annen form for systemisk eller lokalisert antikreftbehandling under studiet.
5. Bivirkninger fra tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til grad ≤ 1 bortsett fra alopecia.
6. Undersøkelsesmiddel innen 4 uker før start av studiebehandling (eller innen fem halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst).
7. Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før start av studiebehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien. Dette refererer ikke til den planlagte levermetastatektomien som er en del av studien.
8. Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før start av studiebehandling, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet kurativt utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal eller plateepitel) cellehudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi Rai stadium 0, prostatakreft med Gleason-score < 6, og prostataspesifikk [PSA] ≤ 10 mg/ml osv.).
9. Diagnose av akutte leukemier, akselerert/blastfase kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacelleleukemi eller ikke-sekretorisk myelom.
10. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.

11. Kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser.

    en. Pasienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sykdom kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt: i. Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS ii. Ingen metastaser til hjernestammen, midthjernen, pons, medulla, lillehjernen eller innenfor 10 mm fra det optiske apparatet (optiske nerver og chiasme) iii. Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning iv. Ingen pågående krav om deksametason for CNS-sykdom; pasienter på en stabil dose antikonvulsiva er tillatt.

    v. Ingen nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 28 dager før start av studiebehandling b. Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan registreres, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende: i. Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet behandling og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie ii. Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før start av studiebehandling iii. Screening CNS radiografisk studie ≥ 4 uker fra fullført strålebehandling og ≥ 2 uker fra seponering av kortikosteroider

12. Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
13. Graviditet, amming eller amming
14. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner eller eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster.
15. Anamnese med malabsorpsjon eller annen tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av cobimetinib.
16. Bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi. Bruk av bisfosfonatbehandling av andre årsaker (f.eks. benmetastaser for osteoporose) er tillatt.
17. Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom.

18. Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sykdom , vaskulitt eller glomerulonefritt.

    1. Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av tyreoideaerstatningshormon, kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert.
    2. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    Jeg. Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner ii. Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA) iii. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %) iv. Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling (PUVA), metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høystyrke eller orale steroider)

19. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT). (Historie om strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt)
20. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon [IFN]-α eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er kortest) før start av studiebehandling.

21. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før start av studiebehandling.

    1. Pasienter som har fått akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert
    2. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt

22. Anamnese med HIV-infeksjon eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon

    1. Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert.
    2. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
23. Aktiv tuberkulose
24. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før start av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
25. Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før start av studiebehandling

26. Fikk oral eller IV antibiotika innen 2 uker før start av studiebehandling

    en. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert

27. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før start av studiebehandling eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien

    en. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før start av studiebehandling eller på noe tidspunkt under studien.

28. Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneavløsning, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon. Pasienter bør ekskluderes hvis de har følgende risikofaktorer for RVO:

    1. Historie om serøs retinopati
    2. Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)
    3. Bevis på pågående serøs retinopati eller RVO ved baseline

29. Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunksjon, inkludert følgende:

    1. Nåværende ustabil angina
    2. Nåværende symptomatisk kongestiv hjertesvikt av NYHA klasse 2 eller høyere
    3. Ukontrollert hypertensjon ≥ grad 2 (pasienter med tidligere hypertensjon kontrollert med antihypertensiva til ≤ grad 1 er kvalifisert).
    4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell LLN eller under 50 %, avhengig av hva som er lavest
    5. Ukontrollerte arytmier
    6. Hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene
30. Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene for å gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner .
31. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.