Atezolizumab en monothérapie vs atezolizumab plus cobimétinib dans les métastases hépatiques du cancer colorectal (ATELIER)

Critère d'intégration:

1. Confirmé histologiquement et/ou cytologiquement et radiographiquement mesurable selon RECIST v1.1 cancer colorectal avec métastases hépatiques. Les patients peuvent avoir d'autres sites de maladie métastatique.µlµ
2. Lésion hépatique se prêtant en toute sécurité à une biopsie au trocart.
3. Disposé à subir une biopsie à l'aiguille centrale du site métastatique du foie.
4. Maladie microsatellite stable déterminée par IHC et/ou PCR.
5. Prévoyez que la prochaine intervention thérapeutique soit la résection chirurgicale de la maladie métastatique.
6. Âge ≥ 18 ans avec capacité de comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé.
7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
8. Espérance de vie > 3 mois.
9. Pour la cohorte de thérapie combinée uniquement : Capable d'avaler des pilules.
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude et doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 3 mois (ou 6 mois pour les sujets de la cohorte de thérapie combinée) après la dernière administration du médicament à l'étude.

11. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1500 µl
    2. Nombre de globules blancs > 2 500/µl
    3. Nombre de lymphocytes ≥ 300/µl
    4. Plaquettes ≥ 100 000/µl
    5. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
    6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; ≤ 3 x LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert connue
    7. AST/ALT ≤ 3 x LSN sans métastases hépatiques ; ≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
    8. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN ; ≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
    9. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault
    10. INR et aPTT ≤ 1,5 x LSN. Notez que cela ne s'applique qu'aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent recevoir une dose stable.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie.

   un. Les patients qui ont déjà reçu un traitement anti-CTLA-4 peuvent être inscrits, à condition que les conditions suivantes soient remplies : i. Minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose.

   ii. Aucun antécédent d'effets indésirables sévères liés au système immunitaire avec les anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 et 4)

2. Pour la cohorte de thérapie combinée uniquement : traitement antérieur avec des inhibiteurs de MEK.

3. Traitement anticancéreux, y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; cependant, les éléments suivants sont autorisés :

   1. Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
   2. Thérapie à base de plantes > 1 semaine avant le début du traitement à l'étude (la thérapie à base de plantes destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant le début du traitement à l'étude)
   3. Radiothérapie palliative pour les métastases osseuses > 2 semaines avant le début du traitement à l'étude
4. Devrait nécessiter toute autre forme de traitement anticancéreux systémique ou localisé pendant l'étude.
5. Événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.
6. Agent expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue).
7. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude. Cela ne fait pas référence à la métastatectomie hépatique prévue qui fait partie de l'étude.
8. Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou squameux cancer cellulaire de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de soins (par ex. leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0, cancer de la prostate avec score de Gleason < 6, et spécifique de la prostate [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.).
9. Diagnostic des leucémies aiguës, de la leucémie myéloïde chronique accélérée/en phase blastique, de la leucémie lymphoïde chronique, du lymphome de Burkitt, de la leucémie à plasmocytes ou du myélome non sécrétoire.
10. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide antérieur.

11. Malignité primaire connue du système nerveux central (SNC) ou métastases symptomatiques du SNC.

    un. Les patients atteints d'une maladie du SNC asymptomatique non traitée peuvent être inscrits, à condition que tous les critères suivants soient remplis : i. Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC ii. Aucune métastase au niveau du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont, de la moelle épinière, du cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasme) iii. Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire iv. Aucune exigence continue de dexaméthasone pour les maladies du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés.

    v. Aucune résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude b. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants : i. Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage ii. Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude iii. Étude radiographique de dépistage du SNC ≥ 4 semaines après la fin de la radiothérapie et ≥ 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes

12. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
13. Grossesse, allaitement ou allaitement
14. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion ou aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois.
15. Antécédents de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption du cobimétinib.
16. Traitement par bisphosphonates pour l'hypercalcémie symptomatique. L'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses pour l'ostéoporose) est autorisée.
17. Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et une maladie héréditaire du foie.

18. Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune , vascularite ou glomérulonéphrite.

    1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde, de diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline stable sont éligibles.
    2. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    je. Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour écarter les manifestations oculaires ii. L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA) iii. La maladie est bien maîtrisée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (p. Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A (PUVA), méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; stéroïdes à forte puissance ou oraux)

19. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM). (Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés)
20. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-α ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le début du traitement à l'étude.

21. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

    1. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
    2. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée

22. Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C

    1. Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles.
    2. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
23. Tuberculose active
24. Infections graves dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave.
25. Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

26. A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

    un. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles

27. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude

    un. La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou à tout moment pendant l'étude.

28. Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement rétinien neurosensoriel, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. Les patients doivent être exclus s'ils présentent les facteurs de risque suivants d'OVR :

    1. Antécédents de rétinopathie séreuse
    2. Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
    3. Preuve de rétinopathie séreuse ou d'OVR en cours au départ

29. Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, y compris les éléments suivants :

    1. Angor instable actuel
    2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique actuelle de classe NYHA 2 ou supérieure
    3. Hypertension non contrôlée ≥ Grade 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des anti-hypertenseurs jusqu'à ≤ Grade 1 sont éligibles).
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la LLN institutionnelle ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse
    5. Arythmies incontrôlées
    6. Infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
30. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement .
31. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.