Monoterapie atezolizumabem vs atezolizumab plus kobimetinib u jaterních metastáz z kolorektálního karcinomu (ATELIER)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený a radiograficky měřitelný podle RECIST v1.1 kolorektální karcinom s jaterními metastázami. Pacienti mohou mít jiná místa metastatického onemocnění.µlµ
2. Jaterní léze bezpečně přístupná biopsii jádrovou jehlou.
3. Ochotný podstoupit biopsii jádrovou jehlou z jaterního metastatického místa.
4. Mikrosatelitně stabilní onemocnění, jak je stanoveno pomocí IHC a/nebo PCR.
5. Naplánujte další terapeutickou intervenci chirurgickou resekcí metastatického onemocnění.
6. Věk ≥18 let se schopností porozumět a ochotou poskytnout informovaný souhlas.
7. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
8. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
9. Pouze pro kohortu s kombinovanou terapií: Schopnost polykat pilulky.
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem a musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce, z nichž jedna je bariérová metoda během studie a po dobu 3 měsíců (nebo 6 měsíců pro subjekty v kohortě kombinované terapie) po posledním podání studijního léku.

11. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 µl
    2. Počet bílých krvinek > 2500/µl
    3. Počet lymfocytů ≥ 300/µl
    4. Krevní destičky ≥ 100 000/µl
    5. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); ≤ 3 x ULN u pacientů se známou Gilbertovou chorobou
    7. AST/ALT ≤ 3 x ULN bez jaterních metastáz; ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami
    8. alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami
    9. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace
    10. INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN. Všimněte si, že to platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí terapie s anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo agens zaměřujícími se na dráhu.

   A. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky: i. Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky.

   ii. Žádná historie závažných imunitních nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI CTCAE stupeň 3 a 4)

2. Pouze pro kohortu s kombinovanou terapií: Předchozí léčba inhibitory MEK.

3. protirakovinná terapie, včetně, ale bez omezení, chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny následující:

   1. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
   2. Bylinná terapie > 1 týden před zahájením studijní léčby (bylinná léčba určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby)
   3. Paliativní radioterapie kostních metastáz > 2 týdny před zahájením studijní léčby
4. Očekává se, že bude během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované protinádorové terapie.
5. Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně ≤ 1 s výjimkou alopecie.
6. Zkoušená látka do 4 týdnů před zahájením studijní léčby (nebo do pěti poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší).
7. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. To se netýká plánované jaterní metastatektomie, která je součástí studie.
8. Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo skvamózní buněčná rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonovým skóre < 6 a prostata-specifická [PSA] ≤ 10 mg/ml atd.).
9. Diagnostika akutních leukémií, akcelerované/blastické chronické myeloidní leukémie, chronické lymfocytární leukémie, Burkittova lymfomu, plazmatické leukémie nebo nesekrečního myelomu.
10. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů.

11. Známá primární malignita centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatické metastázy CNS.

    A. Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria: i. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS ii. Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma) iii. Bez anamnézy intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy iv. Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni.

    v. Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku během 28 dnů před zahájením studijní léčby b. Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující: i. Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií ii. Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 28 dnů před zahájením studijní léčby iii. Screeningová radiografická studie CNS ≥ 4 týdny od dokončení radioterapie a ≥ 2 týdny od vysazení kortikosteroidů

12. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
13. Těhotenství, kojení nebo kojení
14. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny nebo produkty z ovariálních buněk čínského křečka v anamnéze.
15. Anamnéza malabsorpce nebo jiného stavu, který by interferoval s vstřebáváním kobimetinibu.
16. Léčba bisfosfonáty pro symptomatickou hyperkalcémii. Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy pro osteoporózu) je povoleno.
17. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.

18. Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida.

    1. Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu, s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
    2. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    i. Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů ii. Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA) iii. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionát 0,05 %) iv. Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A (PUVA), metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)

19. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT). (Je povolena historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza))
20. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-a nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby.

21. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

    1. Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu proti nevolnosti
    2. Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno

22. Infekce HIV nebo aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C v anamnéze

    1. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
    2. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
23. Aktivní tuberkulóza
24. Závažné infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
25. Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

26. Během 2 týdnů před zahájením studijní léčby dostávali perorální nebo IV antibiotika

    A. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí

27. Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína

    A. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo kdykoli během studie.

28. Anamnéza nebo důkaz retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají následující rizikové faktory pro RVO:

    1. Anamnéza serózní retinopatie
    2. Historie okluze retinální žíly (RVO)
    3. Důkaz probíhající serózní retinopatie nebo RVO na začátku

29. Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce, včetně následujících:

    1. Současná nestabilní angina pectoris
    2. Současné symptomatické městnavé srdeční selhání NYHA třídy 2 nebo vyšší
    3. Nekontrolovaná hypertenze ≥ 2. stupně (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzivy do ≤ 1. stupně).
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní LLN nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší
    5. Nekontrolované arytmie
    6. Infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během předchozích 6 měsíců
30. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález dávající důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití hodnoceného léku nebo které mohou ovlivnit interpretaci výsledků a způsobit, že pacient bude vystaven vysokému riziku komplikací léčby .
31. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.