Atezolizumab-Monotherapie vs. Atezolizumab plus Cobimetinib bei Lebermetastasen von Darmkrebs (ATELIER)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter und radiologisch messbarer Darmkrebs gemäß RECIST v1.1 mit Lebermetastasen. Patienten können andere Orte der metastasierten Erkrankung haben.µlµ
2. Leberläsion, die einer Kernnadelbiopsie sicher zugänglich ist.
3. Bereit, sich einer Kernnadelbiopsie der Lebermetastasenstelle zu unterziehen.
4. Mikrosatellitenstabile Krankheit, bestimmt durch IHC und/oder PCR.
5. Planen Sie als nächsten therapeutischen Eingriff eine chirurgische Resektion der metastasierten Erkrankung.
6. Alter ≥ 18 Jahre mit der Fähigkeit zu verstehen und bereit, eine Einverständniserklärung abzugeben.
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
8. Lebenserwartung >3 Monate.
9. Nur für Kombinationstherapie-Kohorte: Kann Tabletten schlucken.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode während der Studie und für 3 Monate (bzw 6 Monate für Patienten in der Kombinationstherapie-Kohorte) nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.

11. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 µl
    2. Leukozytenzahlen > 2500/µl
    3. Lymphozytenzahl ≥ 300/µl
    4. Blutplättchen ≥ 100.000/µl
    5. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); ≤ 3 x ULN für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit
    7. AST/ALT ≤ 3 x ULN ohne Lebermetastasen; ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
    8. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
    9. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault
    10. INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN. Beachten Sie, dass dies nur für Patienten gilt, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.

   A. Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind: i. Mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis.

   ii. Keine Vorgeschichte schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grad 3 und 4)

2. Nur für Kombinationstherapie-Kohorte: Vorherige Therapie mit MEK-Inhibitoren.

3. Antikrebstherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt:

   1. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
   2. Kräutertherapie > 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden)
   3. Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
4. Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten Krebstherapie erforderlich ist.
5. Unerwünschte Ereignisse aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie.
6. Prüfsubstanz innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
7. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Dies bezieht sich nicht auf die geplante Lebermetastasektomie, die Teil der Studie ist.
8. Andere bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem heilendem Ausgang (z zellulärer Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder sich einer aktiven Überwachung gemäß dem Behandlungsstandard (z. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason-Score < 6 und prostataspezifischem [PSA] ≤ 10 mg/ml usw.).
9. Diagnose von akuten Leukämien, chronischer myeloischer Leukämie in der Akzelerations-/Blastenphase, chronischer lymphatischer Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorischem Myelom.
10. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe.

11. Bekannte primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatische ZNS-Metastasen.

    A. Patienten mit asymptomatischer, unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind: i. Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS ii. Keine Metastasen im Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparates (Sehnerven und Chiasma) iii. Keine intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen in der Anamnese iv. Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt.

    v. Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung b. Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind: i. Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie ii. Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung iii. ZNS-Röntgenscreeningstudie ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und ≥ 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide

12. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
13. Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit
14. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​oder Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters.
15. Anamnestische Malabsorption oder anderer Zustand, der die Resorption von Cobimetinib beeinträchtigen würde.
16. Bisphosphonattherapie bei symptomatischer Hyperkalzämie. Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen bei Osteoporose) ist erlaubt.
17. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung.

18. Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

    1. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmun-Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen, kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung sind geeignet.
    2. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    ich. Patienten mit Psoriasis müssen sich einer ophthalmologischen Ausgangsuntersuchung unterziehen, um okulare Manifestationen auszuschließen. ii. Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken iii. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %) iv. Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung (PUVA), Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide sind nicht erforderlich)

19. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. (Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig)
20. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-α oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

21. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
    2. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt

22. Geschichte der HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion

    1. Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt.
    2. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
23. Aktive Tuberkulose
24. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
25. Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

26. Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

    A. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet

27. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

    A. Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.

28. Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für eine neurosensorische Netzhautablösung, einen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder eine neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie die folgenden Risikofaktoren für RVO aufweisen:

    1. Geschichte der serösen Retinopathie
    2. Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
    3. Nachweis einer anhaltenden serösen Retinopathie oder RVO zu Studienbeginn

29. Geschichte der klinisch signifikanten Herzfunktionsstörung, einschließlich der folgenden:

    1. Aktuelle instabile Angina
    2. Aktuelle symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2 oder höher
    3. Unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 2 (Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese, die mit Antihypertensiva bis ≤ Grad 1 kontrolliert wurde, sind geeignet).
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen LLN oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist
    5. Unkontrollierte Arrhythmien
    6. Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
30. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen können, machen den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aus .
31. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.