Monoterapia atezolizumabem vs atezolizumab plus kobimetynib w leczeniu przerzutów raka jelita grubego do wątroby (ATELIER)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie i mierzalny radiologicznie według RECIST v1.1 rak jelita grubego z przerzutami do wątroby. Pacjenci mogą mieć inne miejsca przerzutów.µlµ
2. Zmiana w wątrobie bezpiecznie podatna na biopsję gruboigłową.
3. Gotowość do poddania się biopsji gruboigłowej miejsca przerzutu do wątroby.
4. Choroba stabilna mikrosatelitarnie określona metodą IHC i/lub PCR.
5. Zaplanuj następną interwencję terapeutyczną w postaci chirurgicznej resekcji choroby przerzutowej.
6. Wiek ≥18 lat ze zdolnością rozumienia i gotowością do wyrażenia świadomej zgody.
7. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
8. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
9. Tylko dla kohorty terapii skojarzonej: Zdolność do połykania tabletek.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku i muszą być chętne do stosowania dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą barierową podczas badania i przez 3 miesiące (lub 6 miesięcy dla pacjentów z kohorty terapii skojarzonej) po ostatnim podaniu badanego leku.

11. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 µl
    2. Liczba białych krwinek > 2500/µl
    3. Liczba limfocytów ≥ 300/µl
    4. Płytki krwi ≥ 100 000/µl
    5. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
    6. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN); ≤ 3 x GGN dla pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta
    7. AST/ALT ≤ 3 x GGN bez przerzutów do wątroby; ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
    8. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN; ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
    9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta
    10. INR i aPTT ≤ 1,5 x GGN. Należy pamiętać, że dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak.

   A. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań: Minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki.

   II. Brak historii ciężkich działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (stopień 3 i 4 wg NCI CTCAE)

2. Tylko dla kohorty terapii skojarzonej: wcześniejsza terapia inhibitorami MEK.

3. Terapia przeciwnowotworowa, w tym między innymi chemioterapia, hormonoterapia lub radioterapia, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jednakże dozwolone są:

   1. Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
   2. Terapia ziołowa > 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi zostać przerwane co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
   3. Radioterapia paliatywna przerzutów do kości > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
4. Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej.
5. Zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia.
6. Badany czynnik w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
7. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Nie dotyczy to planowanej metastatektomii wątroby, która jest częścią badania.
8. Nowotwory inne niż badana choroba w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawnej lub płaskonabłonkowej rak komórkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. przewlekła białaczka limfocytowa Rai stopnia 0, rak gruczołu krokowego z wynikiem Gleasona < 6 i specyficzny dla prostaty [PSA] ≤ 10 mg/ml itp.).
9. Diagnostyka ostrych białaczek, przewlekłej białaczki szpikowej w fazie akceleracji/blastów, przewlekłej białaczki limfocytowej, chłoniaka Burkitta, białaczki z komórek plazmatycznych lub szpiczaka niewydzielniczego.
10. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego.

11. Rozpoznany pierwotny nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowe przerzuty do OUN.

    A. Pacjenci z bezobjawową nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów: Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN ii. Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwów wzrokowych i skrzyżowania) iii. Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego iv. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych.

    v. Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania b. Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich kryteriów wymienionych powyżej oraz: Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściowy postęp między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym ii. Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia iii. Przesiewowe badanie radiologiczne OUN ≥ 4 tyg. od zakończenia radioterapii i ≥ 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów

12. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
13. Ciąża, laktacja lub karmienie piersią
14. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne lub produkty z komórek jajnika chomika chińskiego.
15. Historia złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie kobimetynibu.
16. Leczenie bisfosfonianami objawowej hiperkalcemii. Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości w przypadku osteoporozy).
17. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.

18. Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

    1. Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, przyjmujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosującą stabilny schemat insuliny.
    2. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    I. Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne ii. Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA) iii. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%) iv. Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A (PUVA), metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnego działania lub doustnych steroidów)

19. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) (Historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolona)
20. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-α lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

21. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    1. Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania.
    2. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy

22. Historia zakażenia wirusem HIV lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (przewlekłego lub ostrego) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C

    1. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się.
    2. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
23. Aktywna gruźlica
24. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
25. Oznaki lub objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

26. Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

    A. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się

27. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania

    A. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub w dowolnym momencie w trakcie badania.

28. Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli występują u nich następujące czynniki ryzyka RVO:

    1. Historia retinopatii surowiczej
    2. Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
    3. Dowody na trwającą retinopatię surowiczą lub RVO na początku badania

29. Historia klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca, w tym:

    1. Obecna niestabilna dławica piersiowa
    2. Obecna objawowa zastoinowa niewydolność serca 2. lub wyższej klasy NYHA
    3. Niekontrolowane nadciśnienie ≥ stopnia 2 (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi w wywiadzie do stopnia ≤ 1 kwalifikują się).
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej DGN w placówce lub poniżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa
    5. Niekontrolowane arytmie
    6. Zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy
30. Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników, naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .
31. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.