Monoterapia de atezolizumab frente a atezolizumab más cobimetinib en metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (ATELIER)

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal con metástasis hepática confirmado histológica y/o citológicamente y medible radiográficamente según RECIST v1.1. Los pacientes pueden tener otros sitios de enfermedad metastásica.µlµ
2. Lesión hepática susceptible de forma segura a biopsia con aguja gruesa.
3. Dispuesto a someterse a una biopsia con aguja gruesa del sitio metastásico del hígado.
4. Enfermedad estable de microsatélites determinada por IHC y/o PCR.
5. Planifique que la próxima intervención terapéutica sea la resección quirúrgica de la enfermedad metastásica.
6. Edad ≥18 años con capacidad de comprensión y voluntad de dar su consentimiento informado.
7. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
8. Esperanza de vida > 3 meses.
9. Solo para la cohorte de Terapia Combinada: Capaz de tragar pastillas.
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio y deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos un método de barrera durante el estudio y durante 3 meses (o 6 meses para los sujetos en la cohorte de Terapia Combinada) después de la última administración del fármaco del estudio.

11. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 µl
    2. Recuentos de glóbulos blancos > 2500/µl
    3. Recuento de linfocitos ≥ 300/µl
    4. Plaquetas ≥ 100.000/µl
    5. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN); ≤ 3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida
    7. AST/ALT ≤ 3 x LSN sin metástasis hepática; ≤ 5 x LSN para pacientes con metástasis hepática
    8. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN; ≤ 5 x LSN para pacientes con metástasis hepática
    9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min sobre la base de la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault
    10. INR y aPTT ≤ 1,5 x LSN. Tenga en cuenta que esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías.

   a. Podrán inscribirse pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que cumplan los siguientes requisitos: i. Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis.

   ii. Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grados 3 y 4)

2. Solo para la cohorte de terapia combinada: terapia previa con inhibidores de MEK.

3. Terapia contra el cáncer, que incluye, entre otros, quimioterapia, terapia hormonal o radioterapia, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente:

   1. Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
   2. Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio)
   3. Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
4. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia anticancerosa sistémica o localizada durante el estudio.
5. Eventos adversos de la terapia anticancerígena anterior que no se han resuelto a Grado ≤ 1, excepto la alopecia.
6. Agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (o dentro de las cinco semividas del producto en investigación, lo que sea más largo).
7. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio. Esto no se refiere a la metastatectomía hepática planificada que forma parte del estudio.
8. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma basal o escamoso). cáncer de piel de células, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. leucemia linfocítica crónica estadio Rai 0, cáncer de próstata con puntaje de Gleason < 6 y [PSA] específico de próstata ≤ 10 mg/mL, etc.).
9. Diagnóstico de leucemias agudas, leucemia mielógena crónica acelerada/en fase blástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas o mieloma no secretor.
10. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.

11. Neoplasia maligna primaria conocida del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC.

    a. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: i. Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC ii. Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma) iii. Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal iv. No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; Se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos.

    v. Ninguna resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio b. Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes: i. Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección ii. Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio iii. Estudio radiográfico de detección del SNC ≥ 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y ≥ 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides

12. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
13. Embarazo, lactancia o amamantamiento
14. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión o productos de células de ovario de hámster chino.
15. Historial de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción de cobimetinib.
16. Tratamiento con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis óseas por osteoporosis).
17. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria.

18. Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis.

    1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea, diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen estable de insulina son elegibles.
    2. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    i. Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares ii. La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA) iii. La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %) iv. Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A (PUVA), metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)

19. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. (Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis))
20. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-α o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio.

21. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

    1. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
    2. Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.

22. Antecedentes de infección por VIH o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C

    1. Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
    2. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
23. Tuberculosis activa
24. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
25. Signos o síntomas de infección en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

26. Recibió antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

    a. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles

27. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio

    a. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o en cualquier momento durante el estudio.

28. Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Los pacientes deben ser excluidos si tienen los siguientes factores de riesgo de OVR:

    1. Historia de retinopatía serosa
    2. Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
    3. Evidencia de retinopatía serosa en curso o RVO al inicio del estudio

29. Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

    1. Angina inestable actual
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual de NYHA clase 2 o superior
    3. Hipertensión no controlada ≥ Grado 2 (los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con antihipertensivos a ≤ Grado 1 son elegibles).
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del LLN institucional o por debajo del 50 %, lo que sea menor
    5. Arritmias no controladas
    6. Infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores
30. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento. .
31. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.