Atezolizumab monotherapie versus atezolizumab plus cobimetinib bij levermetastasen van colorectale kanker (ATELIER)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch en/of cytologisch bevestigd en radiografisch meetbaar volgens RECIST v1.1 darmkanker met levermetastasen. Patiënten kunnen andere plaatsen van gemetastaseerde ziekte hebben.µlµ
2. Leverlaesie veilig vatbaar voor kernnaaldbiopsie.
3. Bereid om kernnaaldbiopsie te ondergaan van levermetastatische plaats.
4. Microsatelliet-stabiele ziekte zoals bepaald door IHC en/of PCR.
5. Plan voor de volgende therapeutische interventie om chirurgische resectie van gemetastaseerde ziekte te zijn.
6. Leeftijd ≥18 jaar met begripsvermogen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven.
7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
8. Levensverwachting van >3 maanden.
9. Alleen voor combinatietherapiecohort: in staat om pillen te slikken.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten bereid zijn om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder een barrièremethode tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden (of 6 maanden voor proefpersonen in het combinatietherapiecohort) na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500 µl
    2. WBC-tellingen > 2500/µl
    3. Aantal lymfocyten ≥ 300/µl
    4. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µl
    5. Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
    6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); ≤ 3 x ULN voor patiënten met bekende ziekte van Gilbert
    7. ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN zonder levermetastasen; ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
    8. Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
    9. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min op basis van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting
    10. INR en aPTT ≤ 1,5 x ULN. Merk op dat dit alleen van toepassing is op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pathway targeting agents.

   A. Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: i. Minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis.

   ii. Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI CTCAE graad 3 en 4)

2. Alleen voor combinatietherapiecohort: eerdere behandeling met MEK-remmers.

3. Antikankertherapie, inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; het volgende is echter toegestaan:

   1. Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
   2. Kruidentherapie > 1 week voor aanvang van de studiebehandeling (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voor aanvang van de studiebehandeling worden gestaakt)
   3. Palliatieve radiotherapie bij botmetastasen > 2 weken voor aanvang studiebehandeling
4. Verwacht wordt dat tijdens de studie enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antikankertherapie nodig is.
5. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1 behalve alopecia.
6. Onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (of binnen vijf halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee langer is).
7. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie. Dit verwijst niet naar de geplande levermetastectomie die deel uitmaakt van de studie.
8. Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom celhuidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of onder actief toezicht staan ​​volgens de standaardzorg (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0, prostaatkanker met Gleason-score < 6 en prostaatspecifiek [PSA] ≤ 10 mg/ml, enz.).
9. Diagnose van acute leukemieën, versnelde/blastische chronische myeloïde leukemie, chronische lymfatische leukemie, Burkitt-lymfoom, plasmacelleukemie of niet-secretoir myeloom.
10. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie.

11. Bekende primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen.

    A. Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan: i. Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS ii. Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (oogzenuwen en chiasma) iii. Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding iv. Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan.

    v. Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling b. Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovenstaande criteria wordt voldaan, evenals aan het volgende: i. Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie ii. Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling iii. Screening CZS radiografisch onderzoek ≥ 4 weken na voltooiing van radiotherapie en ≥ 2 weken na stopzetting van corticosteroïden

12. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
13. Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding
14. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten of eierstokcelproducten van de Chinese hamster.
15. Voorgeschiedenis van malabsorptie of andere aandoening die de absorptie van cobimetinib zou verstoren.
16. Bisfosfonaattherapie voor symptomatische hypercalciëmie. Gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. Botmetastase voor osteoporose) is toegestaan.
17. Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte.

18. Geschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell's palsy, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier , vasculitis of glomerulonefritis.

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon, gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime komen in aanmerking.
    2. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    i. Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten ii. Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken iii. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, flucinolon 0,01%, desonide 0,05%, aclometasondipropionaat 0,05%) iv. Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling (PUVA), methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)

19. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) (Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan)
20. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN]-α of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

21. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
    2. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan

22. Geschiedenis van HIV-infectie of actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie

    1. Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking.
    2. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
23. Actieve tuberculose
24. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
25. Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

26. Ontvangen orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

    A. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking

27. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie

    A. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of op enig moment tijdens de studie.

28. Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze de volgende risicofactoren voor RVO hebben:

    1. Geschiedenis van sereuze retinopathie
    2. Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
    3. Bewijs van aanhoudende sereuze retinopathie of RVO bij baseline

29. Geschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende:

    1. Huidige onstabiele angina pectoris
    2. Huidig ​​symptomatisch congestief hartfalen van NYHA klasse 2 of hoger
    3. Ongecontroleerde hypertensie ≥ graad 2 (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die onder controle is gebracht met antihypertensiva tot ≤ graad 1 komen in aanmerking).
    4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de institutionele LLN of onder de 50%, afhankelijk van welke lager is
    5. Ongecontroleerde aritmieën
    6. Myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden
30. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven .
31. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.