Atetsolitsumabimonoterapia vs Atezolizumab Plus Cobimetinib kolorektaalisyövän maksametastaaseissa (ATELIER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu ja radiografisesti mitattavissa RECIST v1.1 -kolorektaalisyövän, jossa on maksaetäpesäkkeitä, mukaan. Potilailla voi olla muita metastaattisen taudin paikkoja.µlµ
2. Maksavaurio, joka voidaan turvallisesti käsitellä ydinneulabiopsialla.
3. Valmis tekemään neulabiopsian maksan etäpesäkkeestä.
4. Mikrosatelliittistabiili sairaus määritettynä IHC:llä ja/tai PCR:llä.
5. Suunnittele seuraava terapeuttinen toimenpide, joka on metastaattisen taudin kirurginen resektio.
6. Ikä ≥ 18 vuotta, kyky ymmärtää ja halukas antamaan tietoinen suostumus.
7. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
8. Elinajanodote > 3 kuukautta.
9. Vain yhdistelmähoidon kohortti: Pystyy nielemään pillereitä.
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja heidän on oltava valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää, joista toinen on estemenetelmä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan (tai 6 kuukautta yhdistelmähoidon kohortin koehenkilöillä) viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.

11. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500 µl
    2. Valkosolujen määrä > 2500/µl
    3. Lymfosyyttien määrä ≥ 300/µl
    4. Verihiutaleet ≥ 100 000/µl
    5. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
    6. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN); ≤ 3 x ULN potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti
    7. AST/ALT ≤ 3 x ULN ilman etäpesäkkeitä maksassa; ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
    8. Alkalinen fosfataasi < 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
    9. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeusarvion perusteella
    10. INR ja aPTT ≤ 1,5 x ULN. Huomaa, että tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia (kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia), tulee olla vakaalla annoksella.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistuvilla aineilla.

   a. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-CTLA-4-hoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos seuraavat vaatimukset täyttyvät: i. Vähintään 12 viikkoa ensimmäisestä anti-CTLA-4-annoksesta ja yli 6 viikkoa viimeisestä annoksesta.

   ii. Ei aiempia vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia anti-CTLA-4:stä (NCI CTCAE Grade 3 ja 4)

2. Vain yhdistelmähoitokohortti: Aiempi hoito MEK-estäjillä.

3. syövän vastainen hoito, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kemoterapia, hormonihoito tai sädehoito, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; seuraavat ovat kuitenkin sallittuja:

   1. Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
   2. Yrttihoito > 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista (syöpälääkehoitona tarkoitettu yrttihoito on lopetettava vähintään viikko ennen tutkimushoidon aloittamista)
   3. Palliatiivinen sädehoito luumetastaaseille > 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
4. Odotetaan vaativan mitä tahansa muuta systeemistä tai paikallista syövänvastaista hoitoa tutkimuksen aikana.
5. Aiemman syöpähoidon haittatapahtumat, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤ 1, paitsi hiustenlähtö.
6. Tutkimusaine 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (tai viiden tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi).
7. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana. Tämä ei viittaa suunniteltuun maksan metastatektomiaan, joka on osa tutkimusta.
8. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan, tyvi- tai levyepiteelisyöpä in situ solu-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalisyöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai joka on aktiivisessa seurannassa tavanomaisen hoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai-aste 0, eturauhassyöpä, jonka Gleason-pistemäärä < 6 ja eturauhasspesifinen [PSA] ≤ 10 mg/ml jne.).
9. Akuuttien leukemioiden, kiihtyneen/blastivaiheen kroonisen myelooisen leukemian, kroonisen lymfosyyttisen leukemian, Burkitt-lymfooman, plasmasoluleukemian tai ei-sekretorisen myelooman diagnoosi.
10. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto.

11. Tunnettu primaarinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus tai oireenmukaiset keskushermoston etäpesäkkeet.

    a. Potilaita, joilla on oireeton hoitamaton keskushermostosairaus, voidaan ottaa mukaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: i. Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella ii. Ei etäpesäkkeitä aivorunkoon, keskiaivoon, pompiin, ydinytimeen, pikkuaivoon tai 10 mm:n etäisyydellä optisesta laitteesta (näköhermot ja kiasmi) iii. Ei aiemmin ollut intrakraniaalista tai selkäytimen verenvuotoa iv. Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille keskushermostosairauteen; potilaat, jotka saavat vakaan annoksen kouristuslääkkeitä, ovat sallittuja.

    v. Ei neurokirurgista resektiota tai aivobiopsiaa 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista b. Potilaita, joilla on oireettomia hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, mikäli kaikki yllä luetellut kriteerit täyttyvät sekä seuraavat: i. Radiologinen osoitus paranemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä ii. Ei stereotaktista säteilyä tai kokoaivosäteilyä 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista iii. Keskushermoston seulontatutkimus ≥ 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä ja ≥ 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta

12. Vakava, parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
13. Raskaus, imetys tai imetys
14. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille tai kiinanhamsterin munasarjatuotteille.
15. Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka voisi häiritä kobimetinibin imeytymistä.
16. Bisfosfonaattihoito oireenmukaiseen hyperkalsemiaan. Bisfosfonaattihoidon käyttö muista syistä (esim. luun etäpesäkkeisiin osteoporoosin vuoksi) on sallittu.
17. Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus.

18. Aiempi autoimmuunisairaus tai sen riski, mukaan lukien systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuunisairaus vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

    1. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhaskorvaushormonia, kontrolloitua tyypin 1 diabetes mellitusta ja stabiilia insuliinihoitoa, ovat kelvollisia.
    2. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    i. Psoriaasipotilailla on oltava oftalmologinen perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi ii. Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA) iii. Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, flusinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, aklometasonidipropionaatti 0,05 %) iv. Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä (PUVA), metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)

19. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT). (Aiemmat säteilykeuhkotulehdukset säteilykentällä (fibroosi) ovat sallittuja)
20. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferoni [IFN]-α tai interleukiini [IL]-2, mutta ei niihin rajoittuen) 6 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

21. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

    1. Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan.
    2. Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta

22. Aiempi HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti) tai hepatiitti C -infektio

    1. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B ydinantigeenille] -vasta-ainetesti, ovat kelvollisia.
    2. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
23. Aktiivinen tuberkuloosi
24. Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
25. Infektion merkit tai oireet 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

26. Sai suun kautta tai suonensisäisesti antibiootteja 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

    a. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelpoisia

27. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai oletus, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana

    a. Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist®) 4 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana.

28. Aiempi verkkokalvon patologia tai näyttöä silmän tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on seuraavat RVO:n riskitekijät:

    1. Seroottisen retinopatian historia
    2. Verkkokalvon laskimotukoksen historia (RVO)
    3. Todisteet jatkuvasta seroosista retinopatiasta tai RVO:sta lähtötilanteessa

29. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien seuraavat:

    1. Nykyinen epävakaa angina
    2. Nykyinen oireellinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA luokka 2 tai korkeampi
    3. Hallitsematon hypertensio ≥ asteen 2 (potilaat, joilla on ollut verenpainelääkitys hallinnassa ≤ asteen 1 verenpainetauti).
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen LLN:n tai alle 50 % sen mukaan kumpi on pienempi
    5. Hallitsemattomat rytmihäiriöt
    6. Sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 6 kuukauden aikana
30. Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan ja aiheuttaa potilaalle suuren riskin saada hoidon komplikaatioita .
31. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.