Монотерапия атезолизумабом по сравнению с атезолизумабом плюс кобиметинибом при метастазах колоректального рака в печень (ATELIER)

Критерии включения:

1. Гистологически и/или цитологически подтвержденный и поддающийся рентгенологическому измерению в соответствии с RECIST v1.1 колоректальный рак с метастазами в печень. У пациентов могут быть другие локализации метастатического заболевания.
2. Поражение печени безопасно поддается толстоигольной биопсии.
3. Готов пройти пункционную биопсию метастатического участка печени.
4. Микросателлитное стабильное заболевание по данным ИГХ и/или ПЦР.
5. Запланируйте следующее терапевтическое вмешательство, которое будет хирургическим удалением метастатического заболевания.
6. Возраст ≥18 лет, способность понимать и готовность дать информированное согласие.
7. Статус производительности ECOG 0 или 1.
8. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
9. Только для когорты комбинированной терапии: способность глотать таблетки.
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата и должны быть готовы использовать два метода контрацепции, один из которых является барьерным во время исследования и в течение 3 месяцев (или 6 месяцев для субъектов, получающих комбинированную терапию) после последнего приема исследуемого препарата.

11. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 мкл
    2. Количество лейкоцитов > 2500/мкл
    3. Количество лимфоцитов ≥ 300/мкл
    4. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
    5. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
    6. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); ≤ 3 x ULN для пациентов с известной болезнью Жильбера
    7. АСТ/АЛТ ≤ 3 x ULN без метастазов в печень; ≤ 5 x ULN для пациентов с метастазами в печень
    8. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН; ≤ 5 x ULN для пациентов с метастазами в печень
    9. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта
    10. МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН. Обратите внимание, что это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия терапевтическими антителами против PD-1 или анти-PD-L1 или агентами, нацеленными на пути.

   а. Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при соблюдении следующих требований: i. Минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы.

   II. Отсутствие в анамнезе тяжелых иммунозависимых побочных эффектов анти-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 и 4)

2. Только для группы комбинированной терапии: предшествующая терапия ингибиторами MEK.

3. Противораковая терапия, включая, помимо прочего, химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; однако разрешено следующее:

   1. Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
   2. Травяная терапия > 1 недели до начала исследуемого лечения (лечение травами, предназначенное для противораковой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до начала исследуемого лечения)
   3. Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости > 2 недель до начала исследуемого лечения
4. Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии.
5. Побочные эффекты предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1, за исключением алопеции.
6. Исследуемый агент в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше).
7. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования. Это не относится к запланированной метастатэктомии в печени, которая является частью исследования.
8. Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением тех, которые имеют незначительный риск метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно пролеченный рак in situ шейки матки, базальный или плоскоклеточный рак). клеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с целью излечения, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с целью излечения) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфолейкоз Rai стадии 0, рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона < 6 и простат-специфическим уровнем ПСА ≤ 10 мг/мл и т. д.).
9. Диагностика острых лейкозов, хронического миелогенного лейкоза в ускоренной/бластной фазе, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Беркитта, плазмоклеточного лейкоза или несекреторной миеломы.
10. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов.

11. Известное первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматические метастазы в ЦНС.

    а. Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев: i. Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС ii. Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма) iii. Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг iv. Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов.

    v. Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. b. Пациенты с метастазами в ЦНС, подвергнутые бессимптомному лечению, могут быть включены в исследование при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий: i. Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием ii. Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего головного мозга в течение 28 дней до начала исследуемого лечения iii. Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС через ≥ 4 недель после завершения лучевой терапии и ≥ 2 недель после прекращения приема кортикостероидов

12. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
13. Беременность, лактация или кормление грудью
14. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела, слитые белки или клеточные продукты яичников китайского хомячка в анамнезе.
15. Нарушение всасывания в анамнезе или другое состояние, препятствующее всасыванию кобиметиниба.
16. Терапия бисфосфонатами при симптоматической гиперкальциемии. Допускается применение терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости при остеопорозе).
17. Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени.

18. История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит.

    1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы, контролируемым сахарным диабетом 1 типа на стабильном режиме инсулина имеют право на участие.
    2. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    я. Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование для исключения глазных проявлений. ii. Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ) iii. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%). iv. Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А (ПУВА), метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов)

19. История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. (Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз))
20. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-α или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения.

21. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

    1. Могут быть зарегистрированы пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты).
    2. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.

22. История ВИЧ-инфекции или активного гепатита В (хронического или острого) или инфекции гепатита С

    1. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
    2. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
23. Активный туберкулез
24. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
25. Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до начала исследуемого лечения

26. Получали пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

    а. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на

27. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования

    а. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или в любое время в ходе исследования.

28. Наличие в анамнезе или доказательство патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, окклюзии вен сетчатки (ОВС) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна. Пациенты должны быть исключены, если у них есть следующие факторы риска ОВС:

    1. Серозная ретинопатия в анамнезе
    2. Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
    3. Признаки продолжающейся серозной ретинопатии или ОВС на исходном уровне

29. Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, в том числе:

    1. Текущая нестабильная стенокардия
    2. Текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса 2 по NYHA или выше
    3. Неконтролируемая гипертензия ≥ 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными средствами до ≤ степени 1).
    4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного LLN или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже
    5. Неконтролируемые аритмии
    6. Инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 6 месяцев
30. Любые другие заболевания, метаболические нарушения, результаты физического осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов, подвергая пациента высокому риску осложнений лечения. .
31. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.