Atezolizumab in monoterapia vs Atezolizumab più cobimetinib nelle metastasi epatiche da carcinoma del colon-retto (ATELIER)

Criterio di inclusione:

1. Cancro colorettale confermato istologicamente e/o citologicamente e misurabile radiograficamente secondo RECIST v1.1 con metastasi epatiche. I pazienti possono avere altri siti di malattia metastatica.µlµ
2. Lesione epatica suscettibile in modo sicuro alla biopsia con ago centrale.
3. Disposto a sottoporsi a biopsia con ago centrale del sito metastatico del fegato.
4. Malattia stabile dei microsatelliti determinata mediante IHC e/o PCR.
5. Pianificare che il prossimo intervento terapeutico sia la resezione chirurgica della malattia metastatica.
6. Età ≥18 anni con capacità di comprensione e disponibilità a fornire il consenso informato.
7. Performance status ECOG di 0 o 1.
8. Aspettativa di vita >3 mesi.
9. Solo per la coorte di terapia combinata: in grado di ingoiare pillole.
10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio e devono essere disposte a utilizzare due metodi di contraccezione, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 3 mesi (o 6 mesi per i soggetti in terapia di combinazione di coorte) dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

11. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 µl
    2. Conta leucocitaria > 2500/µl
    3. Conta dei linfociti ≥ 300/µl
    4. Piastrine ≥ 100.000/µl
    5. Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    6. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); ≤ 3 x ULN per pazienti con malattia di Gilbert nota
    7. AST/ALT ≤ 3 x ULN senza metastasi epatiche; ≤ 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche
    8. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche
    9. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault
    10. INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN. Si noti che questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway.

   UN. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti: i. Minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose.

   ii. Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (grado 3 e 4 NCI CTCAE)

2. Solo per la coorte in terapia di combinazione: precedente terapia con inibitori di MEK.

3. Terapia antitumorale, inclusa ma non limitata a chemioterapia, terapia ormonale o radioterapia, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentiti:

   1. Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
   2. Terapia a base di erbe> 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio)
   3. Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
4. Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antitumorale sistemica o localizzata durante lo studio.
5. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤ 1 ad eccezione dell'alopecia.
6. Agente sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo).
7. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio. Questo non si riferisce alla metastatectomia epatica pianificata che fa parte dello studio.
8. Tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, basale o squamoso adeguatamente trattato carcinoma cutaneo cellulare, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. leucemia linfocitica cronica stadio Rai 0, cancro alla prostata con punteggio di Gleason < 6 e PSA prostatico specifico ≤ 10 mg/mL, ecc.).
9. Diagnosi di leucemia acuta, leucemia mieloide cronica in fase accelerata/blastica, leucemia linfatica cronica, linfoma di Burkitt, leucemia plasmacellulare o mieloma non secretorio.
10. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o precedente trapianto di organi solidi.

11. Tumore maligno primario noto del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC.

    UN. Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: i. Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC ii. Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma) iii. Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale iv. Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti.

    v. Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio b. Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue: i. Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening ii. Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio iii. Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale ≥ 4 settimane dal completamento della radioterapia e ≥ 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi

12. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
13. Gravidanza, allattamento o allattamento
14. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione o prodotti di cellule ovariche di criceto cinese.
15. Storia di malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento di cobimetinib.
16. Terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica. È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad es. Metastasi ossee per osteoporosi).
17. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria.

18. Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite.

    1. Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide, diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile.
    2. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    io. I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari ii. L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA) iii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%) iv. Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A (PUVA), metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)

19. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. (È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi))
20. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN]-α o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio.

21. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

    1. Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
    2. È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale

22. Storia di infezione da HIV o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C

    1. I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
    2. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
23. Tubercolosi attiva
24. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
25. Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio

26. - Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

    UN. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei

27. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio

    UN. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o in qualsiasi momento durante lo studio.

28. Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. I pazienti devono essere esclusi se presentano i seguenti fattori di rischio per RVO:

    1. Storia di retinopatia sierosa
    2. Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
    3. Evidenza di retinopatia sierosa in corso o RVO al basale

29. Storia di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

    1. Angina instabile attuale
    2. Attuale insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe NYHA 2 o superiore
    3. Ipertensione non controllata ≥ Grado 2 (sono ammissibili i pazienti con anamnesi di ipertensione controllata con antipertensivi fino a ≤ Grado 1).
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto dell'LLN istituzionale o al di sotto del 50%, a seconda di quale dei due è inferiore
    5. Aritmie incontrollate
    6. Infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti
30. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .
31. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.