非小細胞肺癌におけるニボルマブおよびイピリムマブとニンテダニブの併用に関する第 I/II 相試験

包含基準:

• -参加者は、進行/転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の組織学的または細胞学的診断を受けている必要があり、治癒的な治療オプションはありません。 組織型が混在している場合は、優勢な組織型が存在する必要があります。
• -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上。
• 平均余命は少なくとも 3 ～ 6 か月です。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス スコア 0 および 1
• 第I相試験の部分では、未治療または化学療法、免疫療法、またはNSCLCの標的療法で以前に治療された患者が許可されます。 ネオアジュバントまたはアジュバント設定で治癒目的の化学療法および/放射線を受けた患者は、その治療の完了から6か月以上経過して腫瘍再発が発生した場合に登録が許可されます（ステージIVの設定では未治療と見なされます）。 -FDAが承認した治療法が利用可能なゲノム異常（すなわち、非耐性EGFR変異、EGFR T790M変異、ALK再構成、ROS再構成、BRAF V600E変異）を有することが知られているNSCLC腫瘍の患者は、以前の治療を受けたことがある場合、登録が許可されていますFDAが承認した標的療法で。

• 第 II 相試験の部分では、患者は 2 つの並行コホートとして登録されます。

  • A.) A 群 (未治療): 新たに診断され、未治療の患者。 -ネオアジュバントまたはアジュバント設定で治癒目的の化学療法および/放射線を受けた患者は、治療の完了から6か月を超えて腫瘍再発が発生した場合、登録が許可されます。 -FDAが承認した治療法が利用可能なゲノム異常（すなわち、非耐性EGFR変異、EGFR T790M変異、ALK再構成、ROS再構成、BRAF V600E変異）を有することが知られているNSCLC腫瘍の患者は、以前の治療を受けたことがある場合、登録が許可されていますFDAが承認した標的療法で。
  • B.) B群(免疫療法前処置群):以前に免疫療法を受けた患者。 -免疫療法に対して一次不応性である患者（すなわち、以前に免疫療法で治療され、免疫療法の最初の画像評価で少なくとも安定した疾患を達成しなかった患者）または再発した疾患を有する（すなわち、免疫療法で治療された患者は、少なくとも安定した最初の画像評価で疾患を発症し、その後疾患の進行または再発を発症した)。 -FDAが承認した治療法が利用可能なゲノム異常（すなわち、非耐性EGFR変異、EGFR T790M変異、ALK再構成、ROS再構成、BRAF V600E変異）を有することが知られているNSCLC腫瘍の患者は、以前の治療を受けたことがある場合、登録が許可されていますFDA承認の標的療法で
• -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）v1.1基準による少なくとも1つの測定可能な病変。
• QTcB は、男性の場合は <470 ms、女性の場合は <480 ms でなければなりません。

• 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

  • 絶対好中球数 (ANC) >1.5 x 10^9/L (> 1500/mm^3)
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • 血小板数 ≥ 100 x 10^9/L (>100,000/mm^3)
  • -総ビリルビン≤1.5 X通常の施設の制限。 肝転移のある患者の場合：総ビリルビンは正常範囲内でなければなりません。
  • -蛋白尿が有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2以上未満
  • (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満の可能性があるギルバート症候群の患者を除く)
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤1.5 X 制度上の基準上限 (ULN)l または ≤ 2.5 X 肝転移患者の ULN。 これは、確定されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
  • -Cockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault 1976）またはクレアチニンクリアランスの決定のための24時間尿収集による血清クレアチニンCL≤1.5 X ULNまたはクレアチニンクリアランス> 45 mL /分。
• 可能な場合はアーカイブ組織を用意してください。
• さらに、臨床試験に登録された患者は、新たに得られたコアまたは腫瘍病変の切除生検から組織を提供する意思と能力がなければなりません。 新たに取得したサンプルを提供できない患者は、スポンサーからの同意がある場合にのみ、アーカイブされた標本を提出することができます。
• 出産の可能性のある女性参加者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• -調和に関する国際会議-Good Clinical Practice（ICH-GCP）のガイドラインおよび現地の法律に従って、研究への参加前に署名され、日付が付けられた書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と提供する意欲。

除外基準:

• -プロトコルで特に指定されていない化学療法、標的療法、放射線療法または免疫療法を含む他の抗がん剤の同時使用。
• -他の治験薬の同時使用または別の臨床試験での治療 治療開始前の過去4週間以内の非FDA承認薬による治療。
• -治験薬による治療の前の過去2週間以内の化学療法、免疫療法、またはモノクローナル抗体または小さなチロシンキナーゼ阻害剤による療法。
• -治験薬による治療前の過去2週間以内の放射線療法（脳と四肢または定位治療を除く）。
• -免疫療法で前治療を受けた患者では、グレード3/4の免疫関連有害事象（irAE）を含む、以前の免疫療法剤による用量制限毒性の履歴。不可逆的 irAE;ステロイドレスキューに反応しなかったグレード3以上のirAE;または重大な臨床的後遺症を伴う神経学的 irAE。
• -ニンテダニブ（BIBF1120）による前治療。
• -ニンテダニブ、ニボルマブ、イピリムマブ、ピーナッツ、大豆、またはその他の治験薬、またはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症。
• -グレード1に解決されていない以前の抗がん療法からの毒性（> CTCAEバージョン5グレード3）。以前の化学療法および/または放射線療法からの毒性に関連する臨床的に関連する治療の持続。 治験薬によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者が含まれる場合があります（例：難聴、末梢神経障害、脱毛症）。
• 軟髄膜癌腫症の病歴。
• -ベースラインイメージングの前の過去3か月以内の標的病変への放射線療法 その領域が進行を示していない場合。
• 活動性の脳転移（例えば、2週間未満安定、症候性、適切な前治療なし、抗けいれん薬による治療が必要）;デキサメタゾン療法は、無作為化の前に少なくとも 3 週間安定または減量として投与された場合に許可されます。それ以外の場合、試験治療を開始する前にプレドニゾン 10 mg/日を超えるステロイドはありません。 -症候性または制御不能な中枢神経系（CNS）転移。
• -ニボルマブまたはイピリムマブの初回投与の7日前の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは生理的用量で、1日あたり10 mgを超えないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド。 予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫状態（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期間（28日以下）は許可されています。 局所コルチコステロイドは許可されています。
• -過去2年以内の活動性または以前に記録された自己免疫疾患。 注: 白斑、バセドウ病、I 型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、または全身治療を必要としない乾癬 (過去 2 年以内) の患者は除外されません。
• 主要血管への局所浸潤の X 線写真（CT または MRI）の証拠を伴う中心に位置する腫瘍。
• -活動性の非感染性肺炎の既知の病歴または証拠があります。
• -INRモニタリングを必要とする薬物による治療的抗凝固療法（留置静脈内装置の維持に必要な低用量ヘパリンおよび/またはヘパリンフラッシュを除く）または抗血小板療法（1日あたり325 mg未満のアセチルサリチル酸による低用量療法を除く）。
• -研究治療開始前の過去4週間以内の大怪我および/または手術 不完全な創傷治癒および/または治療中の研究期間中の計画された手術。
• -過去6か月間の臨床的に重要な出血性または血栓塞栓性イベントの履歴。
• -出血または血栓症に対する既知の遺伝的素因。
• -重大な心血管疾患（すなわち、制御されていない高血圧、不安定狭心症、研究治療開始前の過去3か月以内の梗塞歴、うっ血性心不全>ニューヨーク心臓協会（NYHA）II、重度の心不整脈）。
• 凝固パラメーター：国際正規化比（INR）> 2、プロトロンビン時間（PT）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）> 施設ULNの偏差の50％。

• -過去2年以内の別の原発性悪性腫瘍の病歴：

  • 基底細胞皮膚がん
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内がん（上皮内子宮頸がんなど）の証拠がない
• 特に全身的な抗生物質または抗菌療法が必要な場合は、活動性の深刻な感染症
• -既知の活動性B型肝炎（例：HBsAg反応性）またはC型肝炎（例：HCV RNA [定性的]が検出されている）
• 既知の活動性原発性免疫不全症の病歴
• 同種臓器移植の歴史
• -研究への参加前30日以内、または研究治療を受けてから30日以内に弱毒生ワクチンを接種した。
• -治験薬の吸収を妨げる胃腸障害または異常
• -神経学的、精神医学的、感染性疾患または活動性潰瘍（胃腸管、皮膚）などの重篤な疾患または付随する非腫瘍性疾患、または研究参加または研究に関連するリスクを高める可能性のある実験室の異常 薬物投与および治験責任医師の判断で研究への参加に不適切な患者
• -性的活動が活発で、医学的に許容される避妊方法（例：インプラント、注射剤、併用経口避妊薬、一部の子宮内避妊器具、参加女性の精管切除パートナー、参加男性のコンドームなど）を使用することを望まない患者 治験中に指定された期間および積極的な治療の終了後
• -妊娠中または授乳中の女性患者は、研究治療を開始する前に妊娠検査（尿または血清中のβ-HCG検査）が陰性でなければなりません
• -心理的、家族的、社会学的、または地理的要因により、研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守が妨げられる可能性があります
• 積極的なアルコールまたは薬物乱用
• -試験に含める前の過去6か月以内の大幅な体重減少（体重の> 20％）
• 活動性結核の病歴