Estudo de Fase I/II de Nivolumab e Ipilimumab Combinados com Nintedanib em Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter diagnóstico histológico ou citológico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado/metastático sem opções de tratamento curativo. Para aqueles com histologia mista, deve haver uma histologia predominante.
• 18 anos de idade ou mais no dia da assinatura do consentimento informado.
• Expectativa de vida de pelo menos 3-6 meses.
• Pontuação de status de desempenho 0 e 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Para a parte experimental de fase I, pacientes virgens de tratamento ou previamente tratados com quimioterapia, imunoterapia ou terapia direcionada para NSCLC são permitidos. Pacientes submetidos a quimioterapia com intenção curativa e/ou radiação no cenário neoadjuvante ou adjuvante podem se inscrever se a recorrência do tumor ocorrer mais de 6 meses após a conclusão dessa terapia (e serão considerados virgens de tratamento no cenário do Estágio IV). Pacientes com tumor NSCLC conhecido por abrigar uma aberração genômica para a qual o tratamento aprovado pela FDA está disponível (ou seja, mutações EGFR não resistentes, mutação EGFR T790M, rearranjo ALK, rearranjo ROS, mutação BRAF V600E) podem se inscrever se tiverem recebido tratamento anterior com a terapia direcionada aprovada pela FDA.

• Para a parte do estudo de fase II, os pacientes serão inscritos como duas coortes paralelas:

  • A.) Braço A (virgem de tratamento): Pacientes recém-diagnosticados e virgens de tratamento. Pacientes submetidos a quimioterapia com intenção curativa e/radiação no cenário neoadjuvante ou adjuvante podem se inscrever se a recorrência do tumor ocorrer mais de 6 meses após o término da terapia. Pacientes com tumor NSCLC conhecido por abrigar uma aberração genômica para a qual o tratamento aprovado pela FDA está disponível (ou seja, mutações EGFR não resistentes, mutação EGFR T790M, rearranjo ALK, rearranjo ROS, mutação BRAF V600E) podem se inscrever se tiverem recebido tratamento anterior com a terapia direcionada aprovada pela FDA.
  • B.) Braço B (grupo pré-tratado com imunoterapia): Pacientes que receberam imunoterapia anteriormente. Pacientes que são refratários primários à imunoterapia (ou seja, pacientes que foram previamente tratados com imunoterapia e não atingiram pelo menos doença estável na primeira avaliação de imagem na imunoterapia) ou tiveram recidiva da doença (ou seja, pacientes que foram tratados com imunoterapia, atingiram pelo menos estabilidade doença na primeira avaliação de imagem e subsequentemente desenvolveu progressão da doença ou recidiva). Pacientes com tumor NSCLC conhecido por abrigar uma aberração genômica para a qual o tratamento aprovado pela FDA está disponível (ou seja, mutações EGFR não resistentes, mutação EGFR T790M, rearranjo ALK, rearranjo ROS, mutação BRAF V600E) podem se inscrever se tiverem recebido tratamento anterior com a terapia direcionada aprovada pela FDA
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
• QTcB deve ser <470 ms para homens e <480 ms para mulheres.

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X os limites institucionais normais. Para pacientes com metástase hepática: a bilirrubina total deve estar dentro dos limites normais.
  • Proteinúria inferior ao Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 ou superior
  • (Exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que podem apresentar bilirrubina total < 3,0 mg/dL
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​X limite superior institucional da norma (LSN)1 ou ≤ 2,5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
  • Creatinina sérica CL ≤ 1,5 X LSN ou depuração de creatinina > 45 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
• Tenha tecido de arquivo, quando disponível.
• Além disso, os pacientes inscritos no ensaio clínico devem estar dispostos e aptos a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Os pacientes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas podem enviar uma amostra arquivada somente com o consentimento do Patrocinador.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Capacidade de entender e disposição para fornecer consentimento informado assinado e datado antes da admissão no estudo, de acordo com as diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização-Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e com a legislação local.

Critério de exclusão:

• Uso concomitante de outros agentes anticancerígenos, incluindo quimioterapia, terapia direcionada, radioterapia ou imunoterapia não especificada de outra forma no protocolo.
• Uso concomitante de outros medicamentos em investigação ou tratamento em outro ensaio clínico com um medicamento não aprovado pela FDA nas últimas 4 semanas antes do início da terapia.
• Quimioterapia, imunoterapia ou terapia com anticorpos monoclonais ou pequenos inibidores de tirosina quinase nas últimas 2 semanas antes do tratamento com o medicamento em estudo.
• Radioterapia (exceto para cérebro e extremidades ou tratamento estereotáxico) nas últimas 2 semanas antes do tratamento com o medicamento em estudo.
• Em pacientes pré-tratados com imunoterapia, qualquer história de toxicidade limitante da dose com agentes imunoterápicos anteriores, incluindo eventos adversos imunorrelacionados de grau 3/4 (irAEs); irAEs irreversíveis; EAirs de grau ≥3 que não responderam ao resgate com esteroides; ou EAir neurológico com sequelas clínicas significativas.
• Tratamento prévio com nintedanibe (BIBF1120).
• Hipersensibilidade conhecida a nintedanibe, nivolumabe, ipilimumabe, amendoim ou soja ou qualquer outro medicamento em estudo ou seus excipientes.
• Qualquer toxicidade (> CTCAE versão 5 grau 3) de terapia anticancerígena anterior que não foi resolvida para Grau 1. Persistência de toxicidade relacionada à terapia clinicamente relevante de quimioterapia e/ou radioterapia anteriores. Pacientes com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica, alopecia).
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Radioterapia para uma lesão-alvo nos últimos 3 meses antes da imagem inicial, a menos que essa área tenha demonstrado progressão.
• Metástases cerebrais ativas (por exemplo, estáveis ​​por <2 semanas, sintomáticas, sem tratamento prévio adequado, requerendo tratamento com anticonvulsivantes); a terapia com dexametasona será permitida se administrada como dose estável ou decrescente por pelo menos 3 semanas antes da randomização, caso contrário, nenhum esteroide deve exceder 10 mg/dia de prednisona antes de iniciar o tratamento experimental. Metástase sintomática ou descontrolada do sistema nervoso central (SNC).
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora 7 dias antes da primeira dose de nivolumab ou ipilimumab, com exceção de corticosteróides intranasais e inalatórios ou corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteróide equivalente. É permitido um ciclo breve (≤28 dias) de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato). Os corticosteroides tópicos são permitidos.
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. NOTA: Pacientes com vitiligo, doença de Graves, diabetes mellitus tipo I ou hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
• Tumores localizados centralmente com evidência radiográfica (TC ou RM) de invasão local dos principais vasos sanguíneos.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Anticoagulação terapêutica com drogas que requerem monitoramento de INR (exceto heparina em baixa dose e/ou heparina de irrigação conforme necessário para a manutenção de um dispositivo intravenoso intravenoso) ou terapia antiplaquetária (exceto para terapia de baixa dose com ácido acetilsalicílico < 325 mg por dia).
• Lesões graves e/ou cirurgia nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo com cicatrização incompleta da ferida e/ou cirurgia planejada durante o período do estudo durante o tratamento.
• História de evento hemorrágico ou tromboembólico clinicamente significativo nos últimos 6 meses.
• Predisposição hereditária conhecida para sangramento ou trombose.
• Doenças cardiovasculares significativas (ou seja, hipertensão não controlada, angina instável, história de infarto nos últimos 3 meses antes do início do tratamento do estudo, insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) II, arritmia cardíaca grave).
• Parâmetros de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) > 2, tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 50% do desvio do LSN institucional.

• História de outra malignidade primária nos últimos 2 anos, exceto:

  • Câncer de pele basocelular
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, câncer cervical in situ)
• Infecções graves ativas, especialmente se necessitarem de antibióticos sistêmicos ou terapia antimicrobiana
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado)
• História de imunodeficiência primária ativa conhecida
• História do transplante alogênico de órgãos
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber o tratamento do estudo.
• Distúrbios gastrointestinais ou anormalidades que possam interferir na absorção do medicamento do estudo
• Doença grave ou doença não oncológica concomitante, como doenças neurológicas, psiquiátricas, infecciosas ou úlceras ativas (trato gastrointestinal, pele) ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar no estudo
• Pacientes sexualmente ativas e que não desejam usar um método de contracepção clinicamente aceitável (por exemplo, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos ou parceiros vasectomizados para mulheres participantes, preservativos para homens participantes) durante o período especificado durante o estudo e após o término da terapia ativa
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando devem ter um teste de gravidez negativo (teste β-HCG na urina ou soro) antes de iniciar o tratamento do estudo
• Fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que podem dificultar a adesão ao protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
• Álcool ativo ou abuso de drogas
• Perda de peso significativa (> 20% do peso corporal) nos últimos 6 meses antes da inclusão no estudo
• História de tuberculose ativa