Fas I/II-studie av Nivolumab och Ipilimumab kombinerat med Nintedanib vid icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologisk eller cytologisk diagnos av avancerad/metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) utan botande behandlingsalternativ. För de med blandad histologi måste det finnas en dominerande histologi.
• 18 år eller äldre på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Förväntad livslängd på minst 3-6 månader.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng 0 och 1
• För fas I-prövningsdelen tillåts behandlingsnaiva eller patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, immunterapi eller riktad terapi för NSCLC. Patient som genomgick kurativ kemoterapi och/strålning i neoadjuvant eller adjuvant miljö tillåts registreras om tumörrecidiv inträffade mer än 6 månader efter avslutad behandling (och kommer att betraktas som behandlingsnaiv i steg IV-inställningen). Patienter med NSCLC-tumör som är känd för att hysa en genomisk aberration för vilken FDA-godkänd behandling är tillgänglig (dvs icke-resistenta EGFR-mutationer, EGFR T790M-mutation, ALK-omläggning, ROS-omläggning, BRAF V600E-mutation) tillåts registrera sig om de har fått tidigare behandling med FDA-godkänd riktad terapi.

• För fas II-studiedelen kommer patienterna att registreras som två parallella kohorter:

  • A.) Arm A (behandlingsnaiva): Patienter som är nydiagnostiserade och behandlingsnaiva. Patienter som genomgick kemoterapi med kurativ avsikt och/strålning i neoadjuvant eller adjuvant miljö tillåts registreras om tumörrecidiv inträffade mer än 6 månader efter avslutad behandling. Patienter med NSCLC-tumör som är känd för att hysa en genomisk aberration för vilken FDA-godkänd behandling är tillgänglig (dvs icke-resistenta EGFR-mutationer, EGFR T790M-mutation, ALK-omläggning, ROS-omläggning, BRAF V600E-mutation) tillåts registrera sig om de har fått tidigare behandling med FDA-godkänd riktad terapi.
  • B.) Arm B (Immunterapi förbehandlad grupp): Patienter som tidigare fått immunterapi. Patienter som är primära refraktära mot immunterapi (dvs. patienter som tidigare behandlats med immunterapi och inte åtminstone uppnådde stabil sjukdom vid första bildbehandlingsbedömning av immunterapi) eller som har återfall i sjukdomen (d.v.s. patienter som behandlats med immunterapi, uppnådde åtminstone stabil sjukdom sjukdom vid första avbildningsbedömning och därefter utvecklad sjukdomsprogression eller återfall). Patienter med NSCLC-tumör som är känd för att hysa en genomisk aberration för vilken FDA-godkänd behandling är tillgänglig (dvs icke-resistenta EGFR-mutationer, EGFR T790M-mutation, ALK-omarrangemang, ROS-omläggning, BRAF V600E-mutation) får anmäla sig om de har fått tidigare behandling med FDA-godkänd riktad terapi
• Minst en mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier.
• QTcB måste vara <470 ms för män och <480 ms för kvinnor.

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X normala institutionella gränser. För patienter med levermetastaser: total bilirubin måste vara inom normala gränser.
  • Proteinuri mindre än Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller högre
  • (Förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​X institutionell övre gräns för norma (ULN)l eller ≤ 2,5 X ULN för patienter med levermetastaser. Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast tillåts i samråd med sin läkare.
  • Serumkreatinin CL ≤ 1,5 X ULN eller kreatininclearance > 45 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinsamling för bestämning av kreatininclearance.
• Ha arkivväv där tillgänglig.
• Dessutom måste patienter som är inskrivna i den kliniska prövningen vara villiga och kunna tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada. Patienter för vilka nyinhämtade prover inte kan tillhandahållas får lämna in ett arkiverat exemplar endast efter överenskommelse med sponsorn.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Förmåga att förstå och vilja att ge skriftligt informerat samtycke undertecknat och daterat före antagning till studien i enlighet med riktlinjerna för International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) och den lokala lagstiftningen.

Exklusions kriterier:

• Samtidig användning av andra anticancermedel inklusive kemoterapi, riktad terapi, strålbehandling eller immunterapi som inte på annat sätt anges i protokollet.
• Samtidig användning av andra prövningsläkemedel eller behandling i en annan klinisk prövning med ett icke-FDA-godkänt läkemedel under de senaste 4 veckorna före behandlingsstart.
• Kemo- eller immunterapi eller terapi med monoklonala antikroppar eller små tyrosinkinashämmare under de senaste 2 veckorna före behandling med försöksläkemedlet.
• Strålbehandling (förutom för hjärna och extremiteter eller stereotaktisk behandling) under de senaste 2 veckorna före behandling med försöksläkemedlet.
• Hos immunterapiförbehandlade patienter, all historia av dosbegränsande toxicitet med tidigare immunterapimedel, inklusive grad 3/4 immunrelaterade biverkningar (irAEs); irreversibla irAEs; Grad ≥3 irAE som inte svarade på steroidräddning; eller neurologisk irAE med signifikanta kliniska följdsjukdomar.
• Tidigare behandling med nintedanib (BIBF1120).
• Känd överkänslighet mot nintedanib, nivolumab, ipilimumab, jordnötter eller soja eller något annat prövningsläkemedel, eller deras hjälpämnen.
• All toxicitet (>CTCAE version 5 grad 3) från tidigare anti-cancerterapi som inte har försvunnit till en grad 1. Persistens av kliniskt relevant terapirelaterad toxicitet från tidigare kemo- och/eller strålbehandling. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av prövningsprodukten kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning, perifer neuropati, alopeci).
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Strålbehandling till en målskada under de senaste 3 månaderna före baslinjeavbildning om inte området har visat progression.
• Aktiva hjärnmetastaser (t.ex. stabila i <2 veckor, symptomatisk, ingen adekvat tidigare behandling, kräver behandling med antikonvulsiva medel); Dexametasonbehandling kommer att tillåtas om den administreras som stabil eller minskande dos i minst 3 veckor före randomisering, annars får inga steroider överskrida prednison 10 mg/dag innan försöksbehandling påbörjas. Symtomatisk eller okontrollerad metastasering av centrala nervsystemet (CNS).
• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin 7 dagar före den första dosen nivolumab eller ipilimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. En kort kur (≤28 dagar) med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten. Topikala kortikosteroider är tillåtna.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom, typ I diabetes mellitus eller kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
• Centralt belägna tumörer med radiografiska bevis (CT eller MRI) på lokal invasion av större blodkärl.
• Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Terapeutisk antikoagulering med läkemedel som kräver INR-övervakning (förutom lågdos heparin och/eller heparinspolning vid behov för underhåll av en intravenös anordning) eller trombocythämmande terapi (förutom lågdosbehandling med acetylsalicylsyra < 325 mg per dag.
• Större skador och/eller operation under de senaste 4 veckorna före start av studiebehandling med ofullständig sårläkning och/eller planerad operation under studieperioden under behandling.
• Historik med kliniskt signifikant hemorragisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna.
• Känd ärftlig anlag för blödning eller trombos.
• Signifikanta hjärt-kärlsjukdomar (d.v.s. okontrollerad hypertoni, instabil angina, historia av infarkt under de senaste 3 månaderna innan studiebehandlingen påbörjades, kronisk hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) II, allvarlig hjärtarytmi).
• Koagulationsparametrar: Internationellt normaliserat förhållande (INR) > 2, protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) > 50 % av avvikelsen av institutionell ULN.

• Historik av en annan primär malignitet under de senaste 2 åren förutom:

  • Basalcellshudcancer
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom (t.ex. livmoderhalscancer in situ)
• Aktiva allvarliga infektioner i synnerhet om de kräver systemisk antibiotika- eller antimikrobiell behandling
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras)
• Historik med känd aktiv primär immunbrist
• Historik om allogen organtransplantation
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av studiebehandling.
• Gastrointestinala störningar eller abnormiteter som skulle störa absorptionen av studieläkemedlet
• Allvarlig sjukdom eller samtidig icke-onkologisk sjukdom såsom neurologisk, psykiatrisk, infektionssjukdom eller aktiva sår (mag-tarmkanalen, hud) eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel och enligt utredarens bedömning skulle patienten olämplig för inträde i studien
• Patienter som är sexuellt aktiva och ovilliga att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod (t.ex. implantat, injicerbara p-piller, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina anordningar eller vasektomiserad partner för deltagande kvinnor, kondomer för deltagande män) under den tid som specificerades under försöket och efter avslutad aktiv terapi
• Graviditet eller ammande kvinnliga patienter måste ha ett negativt graviditetstest (β-HCG-test i urin eller serum) innan studiebehandlingen påbörjas
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska faktorer som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat
• Aktivt alkohol- eller drogmissbruk
• Betydande viktminskning (> 20 % av kroppsvikten) under de senaste 6 månaderna före inkludering i prövningen
• Historia om aktiv tuberkulos