Studio di fase I/II su nivolumab e ipilimumab in combinazione con nintedanib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologica o citologica di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato/metastatico senza opzioni di trattamento curativo. Per quelli con istologia mista, deve esserci un'istologia predominante.
• 18 anni di età o più il giorno della firma del consenso informato.
• Aspettativa di vita di almeno 3-6 mesi.
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 e 1
• Per la parte dello studio di fase I, sono consentiti pazienti naïve al trattamento o pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata per NSCLC. I pazienti sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia con intento curativo nel contesto neoadiuvante o adiuvante possono arruolarsi se la recidiva del tumore si è verificata per più di 6 mesi dal completamento di tale terapia (e sarà considerato naïve al trattamento nel contesto dello stadio IV). I pazienti con tumore NSCLC noto per ospitare un'aberrazione genomica per la quale è disponibile un trattamento approvato dalla FDA (ad es. mutazioni EGFR non resistenti, mutazione EGFR T790M, riarrangiamento ALK, riarrangiamento ROS, mutazione BRAF V600E) possono iscriversi se hanno ricevuto un trattamento precedente con la terapia mirata approvata dalla FDA.

• Per la parte dello studio di fase II, i pazienti saranno arruolati come due coorti parallele:

  • A.) Braccio A (naïve al trattamento): pazienti con nuova diagnosi e naïve al trattamento. I pazienti sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia con intento curativo nel contesto neoadiuvante o adiuvante possono arruolarsi se la recidiva del tumore si è verificata per più di 6 mesi dal completamento della terapia. I pazienti con tumore NSCLC noto per ospitare un'aberrazione genomica per la quale è disponibile un trattamento approvato dalla FDA (ad es. mutazioni EGFR non resistenti, mutazione EGFR T790M, riarrangiamento ALK, riarrangiamento ROS, mutazione BRAF V600E) possono iscriversi se hanno ricevuto un trattamento precedente con la terapia mirata approvata dalla FDA.
  • B.) Braccio B (gruppo pretrattato con immunoterapia): pazienti che hanno ricevuto una precedente immunoterapia. Pazienti che sono refrattari primari all'immunoterapia (ovvero pazienti che sono stati precedentemente trattati con immunoterapia e che non hanno raggiunto almeno una stabilizzazione della malattia alla prima valutazione di imaging sull'immunoterapia) o hanno una recidiva della malattia (ovvero pazienti che sono stati trattati con immunoterapia, hanno raggiunto almeno una stabilizzazione malattia alla prima valutazione di imaging e successivamente ha sviluppato progressione o recidiva della malattia). I pazienti con tumore NSCLC noto per ospitare un'aberrazione genomica per la quale è disponibile un trattamento approvato dalla FDA (ad es. mutazioni EGFR non resistenti, mutazione EGFR T790M, riarrangiamento ALK, riarrangiamento ROS, mutazione BRAF V600E) possono iscriversi se hanno ricevuto un trattamento precedente con la terapia mirata approvata dalla FDA
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.
• QTcB deve essere <470 ms per i maschi e <480 ms per le femmine.

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte i normali limiti istituzionali. Per i pazienti con metastasi epatiche: la bilirubina totale deve essere entro i limiti normali.
  • Proteinuria inferiore a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) di grado 2 o superiore
  • (Tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​X limite superiore istituzionale della norma (ULN)l o ≤ 2,5 X ULN per i pazienti con metastasi epatiche. Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
  • Creatinina sierica CL ≤ 1,5 X ULN o clearance della creatinina > 45 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
• Avere tessuto d'archivio ove disponibile.
• Inoltre, i pazienti arruolati nella sperimentazione clinica devono essere disposti e in grado di fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale. I pazienti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti possono inviare un campione archiviato solo previo accordo con lo Sponsor.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Capacità di comprensione e disponibilità a fornire un consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio in conformità con le linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione-buona pratica clinica (ICH-GCP) e alla legislazione locale.

Criteri di esclusione:

• Uso concomitante di altri agenti antitumorali tra cui chemioterapia, terapia mirata, radioterapia o immunoterapia non altrimenti specificati nel protocollo.
• Uso concomitante di altri farmaci sperimentali o trattamento in un altro studio clinico con un farmaco non approvato dalla FDA nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio della terapia.
• Chemio o immunoterapia o terapia con anticorpi monoclonali o piccoli inibitori della tirosina chinasi nelle ultime 2 settimane prima del trattamento con il farmaco sperimentale.
• Radioterapia (ad eccezione di cervello ed estremità o trattamento stereotassico) nelle ultime 2 settimane prima del trattamento con il farmaco sperimentale.
• Nei pazienti pretrattati con immunoterapia, qualsiasi storia di tossicità dose-limitante con precedenti agenti immunoterapici, inclusi eventi avversi immuno-correlati (irAE) di grado 3/4; irAE irreversibili; IRAE di grado ≥3 che non hanno risposto al soccorso con steroidi; o irAE neurologici con sequele cliniche significative.
• Precedente trattamento con nintedanib (BIBF1120).
• Ipersensibilità nota a nintedanib, nivolumab, ipilimumab, arachidi o soia o qualsiasi altro farmaco sperimentale o ai loro eccipienti.
• Qualsiasi tossicità (> CTCAE versione 5 grado 3) da precedente terapia antitumorale che non si è risolta a un grado 1. Persistenza di tossicità correlata alla terapia clinicamente rilevante da precedente chemio e/o radioterapia. Possono essere inclusi pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica, alopecia).
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Radioterapia su una lesione target negli ultimi 3 mesi prima dell'imaging basale a meno che quell'area non abbia dimostrato una progressione.
• Metastasi cerebrali attive (ad esempio, stabili per <2 settimane, sintomatiche, nessun trattamento precedente adeguato, che richiedono trattamento con anticonvulsivanti); la terapia con desametasone sarà consentita se somministrata come dose stabile o decrescente per almeno 3 settimane prima della randomizzazione, altrimenti nessuno steroide deve superare i 10 mg/die di prednisone prima dell'inizio del trattamento di prova. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o incontrollate.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori 7 giorni prima della prima dose di nivolumab o ipilimumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. È consentito un breve ciclo (≤28 giorni) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto). I corticosteroidi topici sono consentiti.
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. NOTA: non sono esclusi i pazienti con vitiligine, morbo di Graves, diabete mellito di tipo I o ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale o psoriasi che non richiede trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
• Tumori localizzati centralmente con evidenza radiografica (TC o RM) di invasione locale dei principali vasi sanguigni.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Anticoagulazione terapeutica con farmaci che richiedono il monitoraggio dell'INR (ad eccezione di eparina a basso dosaggio e/o lavaggio con eparina, se necessario per il mantenimento di un dispositivo endovenoso a permanenza) o terapia antipiastrinica (ad eccezione della terapia a basso dosaggio con acido acetilsalicilico < 325 mg al giorno.
• Lesioni gravi e/o interventi chirurgici nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio con guarigione incompleta della ferita e/o intervento chirurgico pianificato durante il periodo di studio in trattamento.
• Storia di eventi emorragici o tromboembolici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi.
• Predisposizione ereditaria nota al sanguinamento o alla trombosi.
• Malattie cardiovascolari significative (ad es. ipertensione incontrollata, angina instabile, anamnesi di infarto negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia > New York Heart Association (NYHA) II, grave aritmia cardiaca).
• Parametri della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) > 2, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 50% della deviazione dell'ULN istituzionale.

• Anamnesi di un altro tumore maligno primario negli ultimi 2 anni ad eccezione di:

  • Cancro della pelle a cellule basali
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es. Cancro cervicale in situ)
• Infezioni gravi attive in particolare se richiedono una terapia antibiotica o antimicrobica sistemica
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] è rilevato)
• Storia di immunodeficienza primaria attiva nota
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dal ricevimento del trattamento in studio.
• Disturbi gastrointestinali o anomalie che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Malattia grave o concomitante malattia non oncologica come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastrointestinale, pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso nello studio
• Pazienti sessualmente attivi e non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico (ad esempio, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini o partner vasectomizzati per le donne partecipanti, preservativi per i partecipanti maschi) per la durata specificata durante lo studio e dopo la fine della terapia attiva
• Le pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento devono avere un test di gravidanza negativo (test β-HCG nelle urine o nel siero) prima di iniziare il trattamento in studio
• Fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che potenzialmente ostacolano la conformità con il protocollo di studio e il programma di follow-up
• Abuso attivo di alcol o droghe
• Perdita di peso significativa (> 20% del peso corporeo) negli ultimi 6 mesi prima dell'inclusione nello studio
• Storia di tubercolosi attiva