Fase I/II-studie van nivolumab en ipilimumab gecombineerd met nintedanib bij niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologische of cytologische diagnose hebben van gevorderde/gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) zonder curatieve behandelingsopties. Voor degenen met gemengde histologie moet er een overheersende histologie zijn.
• 18 jaar of ouder op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Levensverwachting van minimaal 3-6 maanden.
• Prestatiestatusscore Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 en 1
• Voor fase I-studiegedeelten zijn behandelingsnaïeve of patiënten die eerder zijn behandeld met chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie voor NSCLC toegestaan. Patiënten die intentie tot curatieve chemotherapie en/of bestraling hebben ondergaan in de neoadjuvante of adjuvante setting mogen worden ingeschreven als tumorrecidief meer dan 6 maanden na voltooiing van die therapie optrad (en zullen als behandelingsnaïef worden beschouwd in de fase IV-setting). Patiënten met een NSCLC-tumor waarvan bekend is dat ze een genomische afwijking hebben waarvoor door de FDA goedgekeurde behandeling beschikbaar is (d.w.z. niet-resistente EGFR-mutaties, EGFR T790M-mutatie, ALK-herschikking, ROS-herschikking, BRAF V600E-mutatie) mogen zich inschrijven als ze eerder zijn behandeld met de door de FDA goedgekeurde gerichte therapie.

• Voor het fase II-onderzoeksgedeelte worden patiënten ingeschreven als twee parallelle cohorten:

  • A.) Arm A (behandelingsnaïef): patiënten die pas gediagnosticeerd zijn en behandelingsnaïef. Patiënten die in opzet curatieve chemotherapie en/of bestraling ondergingen in de neoadjuvante of adjuvante setting mogen worden ingeschreven als de tumor meer dan 6 maanden na voltooiing van de therapie terugkeerde. Patiënten met een NSCLC-tumor waarvan bekend is dat ze een genomische afwijking hebben waarvoor door de FDA goedgekeurde behandeling beschikbaar is (d.w.z. niet-resistente EGFR-mutaties, EGFR T790M-mutatie, ALK-herschikking, ROS-herschikking, BRAF V600E-mutatie) mogen zich inschrijven als ze eerder zijn behandeld met de door de FDA goedgekeurde gerichte therapie.
  • B.) Arm B (voorbehandelde groep met immunotherapie): Patiënten die eerder immunotherapie hebben gekregen. Patiënten die primair refractair zijn voor immunotherapie (d.w.z. patiënten die eerder werden behandeld met immunotherapie en niet ten minste een stabiele ziekte bereikten bij de eerste beeldvormingsbeoordeling bij immunotherapie) of een terugval van de ziekte hebben (d.w.z. patiënten die werden behandeld met immunotherapie, bereikten ten minste stabiele ziekte bij de eerste beeldvorming en ontwikkelde vervolgens ziekteprogressie of terugval). Patiënten met een NSCLC-tumor waarvan bekend is dat ze een genomische afwijking hebben waarvoor door de FDA goedgekeurde behandeling beschikbaar is (d.w.z. niet-resistente EGFR-mutaties, EGFR T790M-mutatie, ALK-herschikking, ROS-herschikking, BRAF V600E-mutatie) mogen zich inschrijven als ze eerder zijn behandeld met de door de FDA goedgekeurde gerichte therapie
• Ten minste één meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-criteria.
• QTcB moet <470 ms zijn voor mannen en <480 ms voor vrouwen.

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1,5 x 10^9/L (>1500 per mm^3)
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de normale institutionele limieten. Voor patiënten met levermetastasen: het totale bilirubine moet binnen normale grenzen zijn.
  • Proteïnurie minder dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 of hoger
  • (Behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van norma (ULN)l of ≤ 2,5 x ULN voor patiënten met levermetastasen. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
  • Serumcreatinine CL ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring > 45 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.
• Zorg voor archiefmateriaal indien beschikbaar.
• Bovendien moeten patiënten die deelnemen aan de klinische proef bereid en in staat zijn om weefsel af te staan ​​van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie. Patiënten van wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt, mogen alleen na toestemming van de sponsor een gearchiveerd exemplaar indienen.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis studiemedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, ondertekend en gedateerd voorafgaand aan toelating tot het onderzoek in overeenstemming met de richtlijnen van de International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) en de lokale wetgeving.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdig gebruik van andere middelen tegen kanker, waaronder chemotherapie, gerichte therapie, radiotherapie of immunotherapie, niet anders gespecificeerd in het protocol.
• Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek of behandeling in een ander klinisch onderzoek met een niet door de FDA goedgekeurd medicijn in de afgelopen 4 weken voor aanvang van de therapie.
• Chemo- of immunotherapie of therapie met monoklonale antilichamen of kleine tyrosinekinaseremmers in de afgelopen 2 weken voorafgaand aan de behandeling met het proefgeneesmiddel.
• Radiotherapie (behalve voor hersenen en ledematen of stereotactische behandeling) in de afgelopen 2 weken voorafgaand aan de behandeling met het proefgeneesmiddel.
• Bij met immunotherapie voorbehandelde patiënten, elke voorgeschiedenis van dosisbeperkende toxiciteit met eerdere immunotherapiemiddelen, waaronder graad 3/4 immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's); onomkeerbare irAE's; Graad ≥3 irAE's die niet reageerden op steroïdenredding; of neurologische irAE met significante klinische gevolgen.
• Voorafgaande behandeling met nintedanib (BIBF1120).
• Bekende overgevoeligheid voor nintedanib, nivolumab, ipilimumab, pinda's of soja of enig ander proefgeneesmiddel, of hun hulpstoffen.
• Elke toxiciteit (>CTCAE versie 5 graad 3) van eerdere antikankertherapie die niet is verdwenen naar graad 1. Persistentie van klinisch relevante therapiegerelateerde toxiciteit van eerdere chemo- en/of radiotherapie. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksproduct worden verergerd, kunnen worden geïncludeerd (bijv. gehoorverlies, perifere neuropathie, alopecia).
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Radiotherapie van een doellaesie in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan baseline-beeldvorming, tenzij dat gebied progressie heeft aangetoond.
• Actieve hersenmetastasen (bijv. stabiel gedurende <2 weken, symptomatisch, geen adequate eerdere behandeling, behandeling met anticonvulsiva vereist); therapie met dexamethason is toegestaan ​​indien toegediend als stabiele of afnemende dosis gedurende ten minste 3 weken vóór randomisatie, anders mogen steroïden niet hoger zijn dan prednison 10 mg/dag voorafgaand aan de start van de proefbehandeling. Symptomatische of ongecontroleerde metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie 7 dagen vóór de eerste dosis nivolumab of ipilimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde. Een korte kuur (≤28 dagen) met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan. Topische corticosteroïden zijn toegestaan.
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. OPMERKING: Patiënten met vitiligo, de ziekte van Grave, diabetes mellitus type I of resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft (in de afgelopen 2 jaar), worden niet uitgesloten.
• Centraal gelegen tumoren met radiografisch bewijs (CT of MRI) van lokale invasie van grote bloedvaten.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Therapeutische antistolling met geneesmiddelen die INR-monitoring vereisen (behalve lage dosis heparine en/of heparinespoeling indien nodig voor onderhoud van een intraveneus apparaat) of plaatjesaggregatieremmers (behalve lage dosis therapie met acetylsalicylzuur < 325 mg per dag.
• Zware verwondingen en/of operaties in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling met onvolledige wondgenezing en/of geplande operaties tijdens de studieperiode tijdens de behandeling.
• Voorgeschiedenis van klinisch significante hemorragische of trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden.
• Bekende erfelijke aanleg voor bloedingen of trombose.
• Significante hart- en vaatziekten (d.w.z. ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van een infarct in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) II, ernstige hartritmestoornissen).
• Stollingsparameters: Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 2, protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) > 50% van afwijking van institutionele ULN.

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit in de afgelopen 2 jaar behalve voor:

  • Basaalcel huidkanker
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (bijv. Baarmoederhalskanker in situ)
• Actieve ernstige infecties, in het bijzonder als systemische antibiotica of antimicrobiële therapie nodig is
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Geschiedenis van bekende actieve primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van de studiebehandeling.
• Gastro-intestinale aandoeningen of afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zouden kunnen verstoren
• Ernstige ziekte of daarmee samenhangende niet-oncologische ziekte zoals neurologische, psychiatrische, infectieziekte of actieve zweren (maagdarmkanaal, huid) of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen en die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt is voor deelname aan het onderzoek
• Patiënten die seksueel actief zijn en niet bereid zijn een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. zoals implantaten, injecties, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige spiraaltjes of een gesteriliseerde partner voor deelnemende vrouwen, condooms voor deelnemende mannen) voor de duur die tijdens het onderzoek is gespecificeerd en na het einde van de actieve therapie
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan (β-HCG-test in urine of serum) voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren
• Actief alcohol- of drugsmisbruik
• Aanzienlijk gewichtsverlies (> 20% van het lichaamsgewicht) in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan opname in de studie
• Geschiedenis van actieve tuberculose