Estudio de fase I/II de nivolumab e ipilimumab combinados con nintedanib en cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado/metastásico sin opciones de tratamiento curativo. Para aquellos con histología mixta, debe haber una histología predominante.
• 18 años de edad o más el día de la firma del consentimiento informado.
• Esperanza de vida de al menos 3-6 meses.
• Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 y 1
• Para la parte del ensayo de fase I, se permiten pacientes sin tratamiento previo o tratados previamente con quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida para NSCLC. Los pacientes que se sometieron a quimioterapia y/o radiación con intención curativa en el entorno neoadyuvante o adyuvante pueden inscribirse si la recurrencia del tumor ocurrió más de 6 meses después de completar esa terapia (y se considerará que no han recibido tratamiento en el entorno de Etapa IV). Los pacientes con tumor NSCLC que se sabe que albergan una aberración genómica para la cual hay disponible un tratamiento aprobado por la FDA (es decir, mutaciones EGFR no resistentes, mutación EGFR T790M, reordenamiento ALK, reordenamiento ROS, mutación BRAF V600E) pueden inscribirse si han recibido tratamiento previo. con la terapia dirigida aprobada por la FDA.

• Para la parte del ensayo de fase II, los pacientes se inscribirán como dos cohortes paralelas:

  • A.) Brazo A (sin tratamiento previo): pacientes recién diagnosticados y sin tratamiento previo. Los pacientes que se sometieron a quimioterapia y/o radiación con intención curativa en el entorno neoadyuvante o adyuvante pueden inscribirse si la recurrencia del tumor ocurrió más de 6 meses después de la finalización de la terapia. Los pacientes con tumor NSCLC que se sabe que albergan una aberración genómica para la cual hay disponible un tratamiento aprobado por la FDA (es decir, mutaciones EGFR no resistentes, mutación EGFR T790M, reordenamiento ALK, reordenamiento ROS, mutación BRAF V600E) pueden inscribirse si han recibido tratamiento previo. con la terapia dirigida aprobada por la FDA.
  • B.) Brazo B (grupo pretratado con inmunoterapia): pacientes que han recibido inmunoterapia previa. Pacientes que son refractarios primarios a la inmunoterapia (es decir, pacientes que fueron tratados previamente con inmunoterapia y no lograron al menos una enfermedad estable en la primera evaluación por imágenes de la inmunoterapia) o que tienen enfermedad recidivante (es decir, pacientes que fueron tratados con inmunoterapia, lograron al menos una enfermedad estable) enfermedad en la primera evaluación por imágenes y posteriormente desarrolló progresión o recaída de la enfermedad). Los pacientes con tumor NSCLC que se sabe que albergan una aberración genómica para la cual hay disponible un tratamiento aprobado por la FDA (es decir, mutaciones EGFR no resistentes, mutación EGFR T790M, reordenamiento ALK, reordenamiento ROS, mutación BRAF V600E) pueden inscribirse si han recibido tratamiento previo. con la terapia dirigida aprobada por la FDA
• Al menos una lesión medible según los criterios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
• QTcB debe ser <470 ms para hombres y <480 ms para mujeres.

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 por mm^3)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X límites institucionales normales. Para pacientes con metástasis hepática: la bilirrubina total debe estar dentro de los límites normales.
  • Proteinuria inferior a los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 2 o superior
  • (Excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​X límite superior institucional de la norma (ULN)l o ≤ 2,5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
  • CL de creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN o aclaramiento de creatinina > 45 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
• Tenga tejido de archivo donde esté disponible.
• Además, los pacientes inscritos en el ensayo clínico deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Los pacientes para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas pueden enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Patrocinador.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Capacidad para comprender y disposición para proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la admisión al estudio de acuerdo con las pautas de la Conferencia Internacional sobre Armonización-Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) y la legislación local.

Criterio de exclusión:

• Uso simultáneo de otros agentes contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la terapia dirigida, la radioterapia o la inmunoterapia, no especificados en el protocolo.
• Uso simultáneo de otros medicamentos en investigación o tratamiento en otro ensayo clínico con un medicamento no aprobado por la FDA en las últimas 4 semanas antes del inicio de la terapia.
• Quimioterapia, inmunoterapia o terapia con anticuerpos monoclonales o pequeños inhibidores de la tirosina quinasa en las últimas 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del ensayo.
• Radioterapia (excepto para el cerebro y las extremidades o el tratamiento estereotáctico) en las últimas 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del ensayo.
• En pacientes pretratados con inmunoterapia, cualquier antecedente de toxicidad limitante de la dosis con agentes de inmunoterapia previos, incluidos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) de grado 3/4; irAE irreversibles; irAE de grado ≥3 que no respondieron al rescate con esteroides; o irAE neurológico con secuelas clínicas significativas.
• Tratamiento previo con nintedanib (BIBF1120).
• Hipersensibilidad conocida a nintedanib, nivolumab, ipilimumab, cacahuete o soja o cualquier otro fármaco del ensayo, o sus excipientes.
• Cualquier toxicidad (>CTCAE versión 5 grado 3) de una terapia anticancerígena previa que no se haya resuelto a un Grado 1. Persistencia de toxicidad clínicamente relevante relacionada con la terapia de quimioterapia y/o radioterapia previa. Se pueden incluir pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica, alopecia).
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Radioterapia a una lesión objetivo en los últimos 3 meses antes de la imagen inicial, a menos que esa área haya demostrado progresión.
• Metástasis cerebrales activas (p. ej., estable durante <2 semanas, sintomática, sin tratamiento previo adecuado, que requiere tratamiento con anticonvulsivos); Se permitirá la terapia con dexametasona si se administra como dosis estable o decreciente durante al menos 3 semanas antes de la aleatorización; de lo contrario, no se permiten esteroides que excedan los 10 mg/día de prednisona antes de comenzar el tratamiento de prueba. Metástasis sintomática o no controlada del sistema nervioso central (SNC).
• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora 7 días antes de la primera dosis de nivolumab o ipilimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Se permite un curso breve (≤28 días) de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto). Los corticosteroides tópicos están permitidos.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. NOTA: No se excluyen los pacientes con vitíligo, enfermedad de Graves, diabetes mellitus tipo I o hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Tumores de ubicación central con evidencia radiográfica (CT o MRI) de invasión local de los principales vasos sanguíneos.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Anticoagulación terapéutica con fármacos que requieran monitorización del INR (excepto heparina en dosis bajas y/o heparina enjuague según sea necesario para el mantenimiento de un dispositivo intravenoso permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto para la terapia en dosis bajas con ácido acetilsalicílico < 325 mg por día.
• Lesiones importantes y/o cirugía en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio con cicatrización incompleta de la herida y/o cirugía planificada durante el período de estudio en tratamiento.
• Antecedentes de eventos hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses.
• Predisposición hereditaria conocida a hemorragia o trombosis.
• Enfermedades cardiovasculares significativas (es decir, hipertensión no controlada, angina inestable, antecedentes de infarto en los últimos 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) II, arritmia cardíaca grave).
• Parámetros de coagulación: Razón internacional normalizada (INR) > 2, tiempo de protrombina (PT) y tiempo parcial de tromboplastina (PTT) > 50% de desviación del ULN institucional.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los últimos 2 años, excepto por:

  • Cáncer de piel de células basales
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ)
• Infecciones graves activas, en particular si requieren antibióticos sistémicos o terapia antimicrobiana
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo])
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa conocida
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a recibir el tratamiento del estudio.
• Trastornos o anomalías gastrointestinales que podrían interferir con la absorción del fármaco del estudio
• Enfermedad grave o enfermedad no oncológica concomitante, como enfermedad neurológica, psiquiátrica, infecciosa o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio y, a juicio del investigador, haría el paciente no es apropiado para entrar en el estudio
• Pacientes que son sexualmente activas y no están dispuestas a usar un método anticonceptivo médicamente aceptable (p. ej., como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos o pareja vasectomizada para las mujeres participantes, condones para los hombres participantes) durante la duración especificada durante el ensayo y después del final de la terapia activa
• Las pacientes embarazadas o lactantes deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de β-HCG en orina o suero) antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que podrían dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento
• Abuso activo de alcohol o drogas
• Pérdida de peso significativa (> 20 % del peso corporal) en los últimos 6 meses antes de la inclusión en el ensayo
• Historia de tuberculosis activa