Phase-I/II-Studie zu Nivolumab und Ipilimumab in Kombination mit Nintedanib bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologische oder zytologische Diagnose von fortgeschrittenem/metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ohne kurative Behandlungsoptionen haben. Bei Patienten mit gemischter Histologie muss eine vorherrschende Histologie vorliegen.
• 18 Jahre oder älter am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Lebenserwartung von mindestens 3-6 Monaten.
• Leistungsstatus-Score 0 und 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Für den Phase-I-Studienteil sind behandlungsnaive oder zuvor mit Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichteter Therapie für NSCLC behandelte Patienten zugelassen. Patienten, die sich einer kurativ beabsichtigten Chemotherapie und/Bestrahlung im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting unterzogen haben, dürfen sich anmelden, wenn das Tumorrezidiv mehr als 6 Monate nach Abschluss dieser Therapie auftrat (und werden im Stadium IV als behandlungsnaiv betrachtet). Patienten mit NSCLC-Tumor, von denen bekannt ist, dass sie eine genomische Aberration aufweisen, für die eine von der FDA zugelassene Behandlung verfügbar ist (d. h. nicht resistente EGFR-Mutationen, EGFR-T790M-Mutation, ALK-Umlagerung, ROS-Umlagerung, BRAF-V600E-Mutation) dürfen sich anmelden, wenn sie zuvor behandelt wurden mit der von der FDA zugelassenen zielgerichteten Therapie.

• Für den Phase-II-Studienteil werden die Patienten als zwei parallele Kohorten eingeschrieben:

  • A.) Arm A (therapienaiv): Neu diagnostizierte und therapienaive Patienten. Patienten, die sich einer kurativ beabsichtigten Chemotherapie und/Bestrahlung im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting unterzogen haben, dürfen aufgenommen werden, wenn das Tumorrezidiv mehr als 6 Monate nach Abschluss der Therapie auftrat. Patienten mit NSCLC-Tumor, von denen bekannt ist, dass sie eine genomische Aberration aufweisen, für die eine von der FDA zugelassene Behandlung verfügbar ist (d. h. nicht resistente EGFR-Mutationen, EGFR-T790M-Mutation, ALK-Umlagerung, ROS-Umlagerung, BRAF-V600E-Mutation) dürfen sich anmelden, wenn sie zuvor behandelt wurden mit der von der FDA zugelassenen zielgerichteten Therapie.
  • B.) Arm B (mit Immuntherapie vorbehandelte Gruppe): Patienten, die zuvor eine Immuntherapie erhalten haben. Patienten, die primär refraktär gegenüber einer Immuntherapie sind (d. h. Patienten, die zuvor mit einer Immuntherapie behandelt wurden und bei der ersten bildgebenden Beurteilung der Immuntherapie nicht mindestens eine stabile Erkrankung erreichten) oder einen Krankheitsrückfall haben (d. h. Patienten, die mit einer Immuntherapie behandelt wurden, die zumindest eine stabile Erkrankung erreicht haben). Krankheit bei der ersten bildgebenden Beurteilung und später entwickelter Krankheitsprogression oder Rückfall). Patienten mit NSCLC-Tumor, von denen bekannt ist, dass sie eine genomische Aberration aufweisen, für die eine von der FDA zugelassene Behandlung verfügbar ist (d. h. nicht resistente EGFR-Mutationen, EGFR-T790M-Mutation, ALK-Umlagerung, ROS-Umlagerung, BRAF-V600E-Mutation) dürfen sich anmelden, wenn sie zuvor behandelt wurden mit der von der FDA zugelassenen zielgerichteten Therapie
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
• QTcB muss bei Männern < 470 ms und bei Frauen < 480 ms sein.

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1,5 x 10^9/L (> 1500 pro mm^3)
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l (>100.000 pro mm^3)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x normale institutionelle Grenzwerte. Bei Patienten mit Lebermetastasen: Das Gesamtbilirubin muss innerhalb der normalen Grenzen liegen.
  • Proteinurie weniger als CTCAE-Grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) oder höher
  • (Außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze der Norm (ULN)l oder ≤ 2,5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
  • Serum-Kreatinin-CL ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
• Halten Sie, sofern verfügbar, Archivgewebe bereit.
• Darüber hinaus müssen Patienten, die an der klinischen Studie teilnehmen, willens und in der Lage sein, Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Patienten, für die keine neu erhaltenen Proben bereitgestellt werden können, dürfen eine archivierte Probe nur nach Zustimmung des Sponsors einreichen.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung, unterzeichnet und datiert, vor der Zulassung zur Studie gemäß den Richtlinien der International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) und der lokalen Gesetzgebung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie, die im Protokoll nicht anders angegeben sind.
• Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfpräparate oder Behandlung in einer anderen klinischen Studie mit einem nicht von der FDA zugelassenen Medikament innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Therapie.
• Chemo- oder Immuntherapie oder Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder kleinen Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament.
• Strahlentherapie (außer Gehirn und Extremitäten oder stereotaktische Behandlung) innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament.
• Bei mit Immuntherapie vorbehandelten Patienten jede Dosis-limitierende Toxizität in der Vorgeschichte mit früheren Immuntherapeutika, einschließlich immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (irAEs) Grad 3/4; irreversible irAEs; Grad ≥ 3 irAEs, die nicht auf Steroid-Rescue ansprachen; oder neurologisches irAE mit erheblichen klinischen Folgen.
• Vorbehandlung mit Nintedanib (BIBF1120).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Nivolumab, Ipilimumab, Erdnuss oder Soja oder andere Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
• Jegliche Toxizität (> CTCAE Version 5 Grad 3) einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad 1 abgeklungen ist. Persistenz einer klinisch relevanten therapiebedingten Toxizität einer früheren Chemo- und/oder Strahlentherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfpräparat verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie, Alopezie).
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Strahlentherapie einer Zielläsion innerhalb der letzten 3 Monate vor der Ausgangsbildgebung, es sei denn, dieser Bereich hat eine Progression gezeigt.
• Aktive Hirnmetastasen (z. B. stabil für < 2 Wochen, symptomatisch, keine angemessene vorherige Behandlung, Behandlung mit Antikonvulsiva erforderlich); Eine Dexamethason-Therapie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Wochen vor der Randomisierung als stabile oder abnehmende Dosis verabreicht wird, andernfalls dürfen keine Steroide Prednison 10 mg/Tag vor Beginn der Studienbehandlung überschreiten. Symptomatische oder unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten 7 Tage vor der ersten Dosis von Nivolumab oder Ipilimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem gleichwertigen Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Eine kurze Behandlung (≤ 28 Tage) mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist zulässig. Topische Kortikosteroide sind erlaubt.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow, Typ-I-Diabetes mellitus oder verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Patienten mit Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
• Zentral gelegene Tumore mit röntgenologischem Nachweis (CT oder MRT) einer lokalen Invasion großer Blutgefäße.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Therapeutische Antikoagulation mit Arzneimitteln, die eine INR-Überwachung erfordern (mit Ausnahme von niedrig dosiertem Heparin und/oder Heparinspülung, die zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Dauergeräts erforderlich ist) oder einer Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (mit Ausnahme einer niedrig dosierten Therapie mit Acetylsalicylsäure < 325 mg pro Tag).
• Größere Verletzungen und/oder Operationen innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit unvollständiger Wundheilung und/oder geplanter Operation während der Studiendauer während der Behandlung.
• Vorgeschichte klinisch signifikanter hämorrhagischer oder thromboembolischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten.
• Bekannte erbliche Veranlagung zu Blutungen oder Thrombosen.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (d. h. unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Infarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, dekompensierte Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) II, schwere Herzrhythmusstörungen).
• Gerinnungsparameter: International normalisierte Ratio (INR) > 2, Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 50 % der Abweichung von der institutionellen ULN.

• Vorgeschichte einer anderen primären Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, außer:

  • Basalzelliger Hautkrebs
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ)
• Aktive schwere Infektionen, insbesondere wenn eine systemische antibiotische oder antimikrobielle Therapie erforderlich ist
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Anamnese eines bekannten aktiven primären Immundefekts
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studienbehandlung.
• Gastrointestinale Störungen oder Anomalien, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen würden
• Schwerwiegende Erkrankung oder begleitende nicht-onkologische Erkrankung wie neurologische, psychiatrische, infektiöse Erkrankung oder aktive Geschwüre (Magen-Darm-Trakt, Haut) oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Studienmedikamentenverabreichung verbundene Risiko erhöhen und nach Ermessen des Prüfarztes ausmachen würden der Patient für die Aufnahme in die Studie ungeeignet ist
• Patienten, die sexuell aktiv sind und nicht bereit sind, eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare oder vasektomierte Partner für teilnehmende Frauen, Kondome für teilnehmende Männer) für die während der Studie festgelegte Dauer anzuwenden und nach Ende der aktiven Therapie
• Schwangere oder stillende Patientinnen müssen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest (β-HCG-Test im Urin oder Serum) haben
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Faktoren, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern
• Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Signifikanter Gewichtsverlust (> 20 % des Körpergewichts) innerhalb der letzten 6 Monate vor Aufnahme in die Studie
• Geschichte der aktiven Tuberkulose