Fase I/II-studie av Nivolumab og Ipilimumab kombinert med Nintedanib ved ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk diagnose av avansert/metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) uten kurative behandlingsalternativer. For de med blandet histologi må det være en dominerende histologi.
• 18 år eller eldre på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Forventet levetid på minst 3-6 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore 0 og 1
• For fase I-prøvedelen er behandlingsnaive eller pasienter som tidligere er behandlet med kjemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi for NSCLC tillatt. Pasienter som gjennomgikk kurativ kjemoterapi og/eller stråling i neoadjuvant eller adjuvant setting, har tillatelse til å melde seg hvis tumorresidiv skjedde mer enn 6 måneder etter fullført behandling (og vil bli ansett som behandlingsnaiv i trinn IV-settingen). Pasienter med NSCLC-svulst kjent for å ha en genomisk aberrasjon som FDA-godkjent behandling er tilgjengelig for (dvs. ikke-resistente EGFR-mutasjoner, EGFR T790M-mutasjon, ALK-omorganisering, ROS-omorganisering, BRAF V600E-mutasjon) har lov til å registrere seg hvis de har mottatt tidligere behandling med FDA godkjent målrettet behandling.

• For fase II-prøvedelen vil pasienter bli registrert som to parallelle kohorter:

  • A.) Arm A (behandlingsnaive): Pasienter som er nylig diagnostisert og behandlingsnaive. Pasienter som gjennomgikk kjemoterapi med kurativ intensjon og/eller stråling i neoadjuvant eller adjuvant setting, har tillatelse til å melde seg inn dersom tumorresidiv forekom mer enn 6 måneder etter avsluttet behandling. Pasienter med NSCLC-svulst kjent for å ha en genomisk aberrasjon som FDA-godkjent behandling er tilgjengelig for (dvs. ikke-resistente EGFR-mutasjoner, EGFR T790M-mutasjon, ALK-omorganisering, ROS-omorganisering, BRAF V600E-mutasjon) har lov til å registrere seg hvis de har mottatt tidligere behandling med FDA godkjent målrettet behandling.
  • B.) Arm B (Immunoterapi forbehandlet gruppe): Pasienter som tidligere har fått immunterapi. Pasienter som er primært refraktære overfor immunterapi (dvs. pasienter som tidligere ble behandlet med immunterapi og ikke minst oppnådde stabil sykdom ved første bildevurdering på immunterapi) eller har residiverende sykdom (dvs. pasienter som ble behandlet med immunterapi, oppnådde minst stabil sykdom sykdom ved første bildevurdering og deretter utviklet sykdomsprogresjon eller tilbakefall). Pasienter med NSCLC-svulst kjent for å ha en genomisk aberrasjon som FDA-godkjent behandling er tilgjengelig for (dvs. ikke-resistente EGFR-mutasjoner, EGFR T790M-mutasjon, ALK-omorganisering, ROS-omorganisering, BRAF V600E-mutasjon) har lov til å registrere seg hvis de har mottatt tidligere behandling med FDA godkjent målrettet behandling
• Minst én målbar lesjon i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier.
• QTcB må være <470 ms for menn og <480 ms for kvinner.

• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X normale institusjonelle grenser. For pasienter med levermetastaser: total bilirubin må være innenfor normale grenser.
  • Proteinuri mindre enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller høyere
  • (Unntatt pasienter med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​X institusjonell øvre normagrense (ULN)l eller ≤ 2,5 X ULN for pasienter med levermetastaser. Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med legen sin.
  • Serumkreatinin CL ≤ 1,5 X ULN eller kreatininclearance > 45 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
• Ha arkivvev der det er tilgjengelig.
• I tillegg må pasienter som er registrert i den kliniske studien være villige og i stand til å gi vev fra en nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon. Pasienter som nyinnhentede prøver ikke kan gis for, kan kun sende inn en arkivert prøve etter avtale fra sponsoren.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Evne til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke signert og datert før opptak til studiet i samsvar med retningslinjer for International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) og lokal lovgivning.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig bruk av andre kreftmidler, inkludert kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling eller immunterapi som ikke er spesifisert på annen måte i protokollen.
• Samtidig bruk av andre undersøkelsesmedisiner eller behandling i en annen klinisk studie med en ikke-FDA-godkjent medisin innen de siste 4 ukene før behandlingsstart.
• Kjemo- eller immunterapi eller terapi med monoklonale antistoffer eller små tyrosinkinasehemmere innen de siste 2 ukene før behandling med utprøvingsmedisinen.
• Strålebehandling (bortsett fra hjerne og ekstremiteter eller stereotaktisk behandling) i løpet av de siste 2 ukene før behandling med prøvemedisinen.
• Hos immunterapiforbehandlede pasienter, enhver historie med dosebegrensende toksisitet med tidligere immunterapimidler, inkludert grad 3/4 immunrelaterte bivirkninger (irAEs); irreversible irAEs; Grad ≥3 irAE som ikke responderte på steroidredning; eller nevrologisk irAE med betydelige kliniske følgetilstander.
• Tidligere behandling med nintedanib (BIBF1120).
• Kjent overfølsomhet overfor nintedanib, nivolumab, ipilimumab, peanøtt eller soya eller andre utprøvde legemidler, eller deres hjelpestoffer.
• Enhver toksisitet (>CTCAE versjon 5 grad 3) fra tidligere anti-kreftbehandling som ikke har gått over til en grad 1. Vedvarende klinisk relevant terapirelatert toksisitet fra tidligere kjemo- og/eller strålebehandling. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (f.eks. hørselstap, perifer nevropati, alopecia).
• Historie med leptomeningeal karsinomatose.
• Strålebehandling til en mållesjon i løpet av de siste 3 månedene før baseline avbildning med mindre området har vist progresjon.
• Aktive hjernemetastaser (f.eks. stabile i <2 uker, symptomatisk, ingen adekvat tidligere behandling, krever behandling med krampestillende midler); deksametasonbehandling vil være tillatt dersom den administreres som stabil eller reduserende dose i minst 3 uker før randomisering, ellers vil ingen steroider overstige prednison 10 mg/dag før oppstart av prøvebehandling. Symptomatisk eller ukontrollert metastase i sentralnervesystemet (CNS).
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin 7 dager før første dose nivolumab eller ipilimumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag prednison, eller tilsvarende kortikosteroid. En kort kur (≤28 dager) med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt. Aktuelle kortikosteroider er tillatt.
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. MERK: Pasienter med vitiligo, Graves sykdom, type I diabetes mellitus eller gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
• Sentralt lokaliserte svulster med radiografisk bevis (CT eller MR) for lokal invasjon av store blodårer.
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Terapeutisk antikoagulasjon med legemidler som krever INR-overvåking (bortsett fra lavdose heparin og/eller heparinskylling etter behov for vedlikehold av en inneliggende intravenøs apparat) eller blodplatehemmende terapi (unntatt lavdosebehandling med acetylsalisylsyre < 325 mg per dag).
• Større skader og/eller operasjon innen de siste 4 ukene før studiestart med ufullstendig sårtilheling og/eller planlagt kirurgi i løpet av studieperioden under behandling.
• Anamnese med klinisk signifikant hemorragisk eller tromboembolisk hendelse de siste 6 månedene.
• Kjent arvelig disposisjon for blødning eller trombose.
• Signifikante kardiovaskulære sykdommer (dvs. ukontrollert hypertensjon, ustabil angina, historie med infarkt i løpet av de siste 3 månedene før start av studiebehandling, kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) II, alvorlig hjertearytmi).
• Koagulasjonsparametere: Internasjonalt normalisert forhold (INR) > 2, protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) > 50 % av avvik av institusjonell ULN.

• Anamnese med annen primær malignitet i løpet av de siste 2 årene med unntak av:

  • Basalcelle hudkreft
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom (f.eks. livmorhalskreft in situ)
• Aktive alvorlige infeksjoner, spesielt hvis de krever systemisk antibiotika eller antimikrobiell behandling
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist)
• Anamnese med kjent aktiv primær immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av studiebehandling.
• Gastrointestinale lidelser eller abnormiteter som ville forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet
• Alvorlig sykdom eller samtidig ikke-onkologisk sykdom som nevrologisk, psykiatrisk, infeksjonssykdom eller aktive sår (mage-tarmkanalen, hud) eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter og etter utforskerens vurdering vil gjøre pasienten upassende for å delta i studien
• Pasienter som er seksuelt aktive og uvillige til å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode (f.eks. implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, noen intrauterine enheter eller vasektomisert partner for deltakende kvinner, kondomer for deltakende menn) i den varigheten som er spesifisert under forsøket og etter avsluttet aktiv terapi
• Graviditet eller ammende kvinnelige pasienter må ha en negativ graviditetstest (β-HCG-test i urin eller serum) før studiebehandlingen starter
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske faktorer som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen
• Aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk
• Betydelig vekttap (> 20 % av kroppsvekten) i løpet av de siste 6 månedene før inkludering i studien
• Historie om aktiv tuberkulose