Fase I/II undersøgelse af Nivolumab og Ipilimumab kombineret med Nintedanib i ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk diagnose af avanceret/metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) uden helbredende behandlingsmuligheder. For dem med blandet histologi skal der være en overvejende histologi.
• 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Forventet levetid på mindst 3-6 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore 0 og 1
• For fase I forsøgsdelen er behandlingsnaive eller patienter, der tidligere er behandlet med kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi for NSCLC, tilladt. Patienter, der gennemgik kemoterapi med kurativ hensigt og/bestråling i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser, har tilladelse til at tilmelde sig, hvis tumortilbagefald opstod mere end 6 måneder efter afslutningen af ​​denne behandling (og vil blive betragtet som behandlingsnaiv i trin IV-indstillingen). Patienter med NSCLC-tumor, der vides at rumme en genomisk aberration, som FDA godkendt behandling er tilgængelig for (dvs. ikke-resistente EGFR-mutationer, EGFR T790M-mutation, ALK-omlejring, ROS-omlejring, BRAF V600E-mutation) får lov til at tilmelde sig, hvis de har modtaget tidligere behandling med FDA godkendt målrettet behandling.

• For fase II forsøgsdelen vil patienter blive tilmeldt som to parallelle kohorter:

  • A.) Arm A (behandlingsnaive): Patienter, der er nydiagnosticeret og behandlingsnaive. Patienter, der har gennemgået kemoterapi med kurativ hensigt og/eller stråling i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser, får lov til at optages, hvis tumortilbagefald opstod mere end 6 måneder efter afslutning af behandlingen. Patienter med NSCLC-tumor, der vides at rumme en genomisk aberration, som FDA godkendt behandling er tilgængelig for (dvs. ikke-resistente EGFR-mutationer, EGFR T790M-mutation, ALK-omlejring, ROS-omlejring, BRAF V600E-mutation) får lov til at tilmelde sig, hvis de har modtaget tidligere behandling med FDA godkendt målrettet behandling.
  • B.) Arm B (Immunterapi forbehandlet gruppe): Patienter, der tidligere har modtaget immunterapi. Patienter, der er primært refraktære over for immunterapi (dvs. patienter, der tidligere blev behandlet med immunterapi og ikke mindst opnåede stabil sygdom ved første billeddiagnostisk vurdering på immunterapi) eller har recidiverende sygdom (dvs. patienter, der blev behandlet med immunterapi, opnåede mindst stabil sygdom sygdom ved første billeddiagnostisk vurdering og efterfølgende udviklet sygdomsprogression eller tilbagefald). Patienter med NSCLC-tumor, der vides at have en genomisk aberration, som FDA godkendt behandling er tilgængelig for (dvs. ikke-resistente EGFR-mutationer, EGFR T790M-mutation, ALK-omlejring, ROS-omlejring, BRAF V600E-mutation) får lov til at tilmelde sig, hvis de har modtaget tidligere behandling med FDA godkendt målrettet behandling
• Mindst én målbar læsion i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) v1.1.
• QTcB skal være <470 ms for mænd og <480 ms for kvinder.

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >1,5 x 10^9/L (> 1500 pr. mm^3)
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 pr. mm^3)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X normale institutionelle grænser. For patienter med levermetastaser: total bilirubin skal være inden for normale grænser.
  • Proteinuri mindre end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller højere
  • (Undtagen patienter med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤1,5 ​​X institutionel øvre grænse for norma (ULN)l eller ≤ 2,5 X ULN for patienter med levermetastaser. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
  • Serumkreatinin CL ≤ 1,5 X ULN eller kreatininclearance > 45 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
• Hav arkivvæv, hvor det er tilgængeligt.
• Derudover skal patienter, der er tilmeldt det kliniske forsøg, være villige og i stand til at levere væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Patienter, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres, må kun indsende en arkiveret prøve efter aftale med sponsoren.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Evne til at forstå og villighed til at give skriftligt informeret samtykke underskrevet og dateret før optagelse i undersøgelsen i overensstemmelse med International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice (ICH-GCP) retningslinjer og den lokale lovgivning.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig brug af andre anticancermidler, herunder kemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling eller immunterapi, som ikke på anden måde er specificeret i protokollen.
• Samtidig brug af andre forsøgslægemidler eller behandling i et andet klinisk forsøg med en ikke-FDA-godkendt medicin inden for de seneste 4 uger før start af behandlingen.
• Kemo- eller immunterapi eller terapi med monoklonale antistoffer eller små tyrosinkinasehæmmere inden for de seneste 2 uger før behandling med forsøgslægemidlet.
• Strålebehandling (undtagen hjerne og ekstremiteter eller stereotaktisk behandling) inden for de seneste 2 uger før behandling med forsøgslægemidlet.
• Hos immunterapiforbehandlede patienter, enhver historie med dosisbegrænsende toksicitet med tidligere immunterapimidler, inklusive grad 3/4 immunrelaterede bivirkninger (irAE'er); irreversible irAE'er; Grad ≥3 irAE'er, der ikke reagerede på steroidredning; eller neurologisk irAE med signifikante kliniske følgesygdomme.
• Forudgående behandling med nintedanib (BIBF1120).
• Kendt overfølsomhed over for nintedanib, nivolumab, ipilimumab, jordnødder eller soja eller ethvert andet forsøgslægemiddel eller deres hjælpestoffer.
• Enhver toksicitet (>CTCAE version 5 grad 3) fra tidligere anti-cancerbehandling, der ikke er forsvundet til en grad 1. Vedvarende klinisk relevant terapirelateret toksicitet fra tidligere kemo- og/eller strålebehandling. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab, perifer neuropati, alopeci).
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Strålebehandling til en mållæsion inden for de seneste 3 måneder før baseline-billeddannelse, medmindre dette område har vist progression.
• Aktive hjernemetastaser (f.eks. stabile i <2 uger, symptomatisk, ingen tilstrækkelig tidligere behandling, kræver behandling med antikonvulsiva); dexamethasonbehandling vil være tilladt, hvis den administreres som stabil eller faldende dosis i mindst 3 uger før randomisering, ellers er der ingen steroider, der overstiger prednison 10 mg/dag før start af forsøgsbehandling. Symptomatisk eller ukontrolleret metastase i centralnervesystemet (CNS).
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin 7 dage før den første dosis nivolumab eller ipilimumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. En kort kur (≤28 dage) med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt. Topikale kortikosteroider er tilladt.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. BEMÆRK: Patienter med vitiligo, Graves sygdom, type I diabetes mellitus eller resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
• Centralt placerede tumorer med radiografisk bevis (CT eller MR) for lokal invasion af større blodkar.
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Terapeutisk antikoagulering med lægemidler, der kræver INR-monitorering (undtagen lavdosis heparin og/eller heparinskyl efter behov for vedligeholdelse af et internt intravenøst ​​apparat) eller trombocythæmmende behandling (undtagen lavdosisbehandling med acetylsalicylsyre < 325 mg dagligt.
• Større skader og/eller operation inden for de seneste 4 uger før start af studiebehandling med ufuldstændig sårheling og/eller planlagt operation i løbet af behandlingsundersøgelsesperioden.
• Anamnese med klinisk signifikant hæmoragisk eller tromboembolisk hændelse inden for de seneste 6 måneder.
• Kendt arvelig disposition for blødning eller trombose.
• Betydelige kardiovaskulære sygdomme (dvs. ukontrolleret hypertension, ustabil angina, anamnese med infarkt inden for de seneste 3 måneder før start af studiebehandling, kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) II, alvorlig hjertearytmi).
• Koagulationsparametre: International normaliseret ratio (INR) > 2, protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) > 50 % af afvigelsen af ​​institutionel ULN.

• Anamnese med en anden primær malignitet inden for de seneste 2 år med undtagelse af:

  • Basalcelle hudkræft
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f.eks. livmoderhalskræft in situ)
• Aktive alvorlige infektioner, især hvis de kræver systemisk antibiotika eller antimikrobiel behandling
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist)
• Anamnese med kendt aktiv primær immundefekt
• Historie om allogen organtransplantation
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af studiebehandling.
• Gastrointestinale lidelser eller abnormiteter, der ville forstyrre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet
• Alvorlig sygdom eller samtidig ikke-onkologisk sygdom såsom neurologisk, psykiatrisk, infektionssygdom eller aktive sår (mave-tarmkanalen, hud) eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler og efter investigators vurdering ville gøre det patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen
• Patienter, der er seksuelt aktive og uvillige til at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode (f.eks. implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger eller vasektomiseret partner til deltagende kvinder, kondomer til deltagende mænd) i den varighed, der er specificeret under forsøget og efter afslutning af aktiv terapi
• Graviditet eller ammende kvindelige patienter skal have en negativ graviditetstest (β-HCG-test i urin eller serum) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske faktorer, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen
• Aktivt alkohol- eller stofmisbrug
• Betydeligt vægttab (> 20 % af kropsvægten) inden for de seneste 6 måneder før optagelse i forsøget
• Historie om aktiv tuberkulose