Фаза I/II исследования ниволумаба и ипилимумаба в сочетании с нинтеданибом при немелкоклеточном раке легкого

Критерии включения:

• У участников должен быть гистологический или цитологический диагноз распространенного/метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) без вариантов радикального лечения. Для пациентов со смешанной гистологией должна быть преобладающая гистология.
• Возраст 18 лет и старше на день подписания информированного согласия.
• Продолжительность жизни не менее 3-6 месяцев.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), баллы состояния 0 и 1
• К испытательной части фазы I допускаются пациенты, ранее не получавшие лечения, или пациенты, ранее получавшие химиотерапию, иммунотерапию или таргетную терапию НМРЛ. Пациент, который прошел лечебную химиотерапию и/или облучение в рамках неоадъювантной или адъювантной терапии, может быть включен в исследование, если рецидив опухоли произошел более чем через 6 месяцев после завершения этой терапии (и будет считаться нелеченным в условиях стадии IV). Пациенты с опухолью НМРЛ, о которой известно, что она содержит геномную аберрацию, для которой доступно лечение, одобренное FDA (например, нерезистентные мутации EGFR, мутация EGFR T790M, перестройка ALK, перестройка ROS, мутация BRAF V600E), могут быть зарегистрированы, если они получали предшествующее лечение. с одобренной FDA таргетной терапией.

• Для участия в испытательной части фазы II пациенты будут включены в две параллельные когорты:

  • A.) Группа A (нелеченные): пациенты с впервые поставленным диагнозом и ранее не получавшие лечения. Пациенты, прошедшие лечебную химиотерапию и/или лучевую терапию в неоадъювантной или адъювантной обстановке, могут быть включены в исследование, если рецидив опухоли произошел более чем через 6 месяцев после завершения терапии. Пациенты с опухолью НМРЛ, о которой известно, что она содержит геномную аберрацию, для которой доступно лечение, одобренное FDA (например, нерезистентные мутации EGFR, мутация EGFR T790M, перестройка ALK, перестройка ROS, мутация BRAF V600E), могут быть зарегистрированы, если они получали предшествующее лечение. с одобренной FDA таргетной терапией.
  • B.) Группа B (группа, предварительно пролеченная иммунотерапией): пациенты, которые ранее получали иммунотерапию. Пациенты с первичной рефрактерностью к иммунотерапии (т. болезнь при первой оценке визуализации и впоследствии прогрессирование или рецидив заболевания). Пациенты с опухолью НМРЛ, о которой известно, что она содержит геномную аберрацию, для которой доступно лечение, одобренное FDA (например, нерезистентные мутации EGFR, мутация EGFR T790M, перестройка ALK, перестройка ROS, мутация BRAF V600E), могут быть зарегистрированы, если они получали предшествующее лечение. с одобренной FDA таргетной терапией
• По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
• QTcB должен быть <470 мс для мужчин и <480 мс для женщин.

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3)
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (> 100 000 на мм ^ 3)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 X нормальных институциональных пределов. Для пациентов с метастазами в печень: общий билирубин должен быть в пределах нормы.
  • Протеинурия менее 2 степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) или выше
  • (За исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл.
  • АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤1,5 ​​х установленной верхней границы нормы (ВГН)1 или ≤ 2,5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень. Это не распространяется на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с лечащим врачом.
  • CL креатинина сыворотки ≤ 1,5 X ULN или клиренс креатинина > 45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина.
• Имейте архивную ткань, где это возможно.
• Кроме того, пациенты, включенные в клиническое исследование, должны быть готовы и способны предоставить ткань из недавно полученной сердцевинной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Пациенты, которым невозможно предоставить вновь полученные образцы, могут предоставить архивный образец только с согласия Спонсора.
• Женщины-участницы с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Способность понимать и готовность предоставить письменное информированное согласие, подписанное и датированное до включения в исследование, в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации и надлежащей клинической практике (ICH-GCP) и местным законодательством.

Критерий исключения:

• Одновременное использование других противоопухолевых средств, включая химиотерапию, таргетную терапию, лучевую терапию или иммунотерапию, не указанные в протоколе.
• Одновременное использование других исследуемых препаратов или лечение в рамках другого клинического исследования лекарством, не одобренным FDA, в течение последних 4 недель до начала терапии.
• Химио- или иммунотерапия или терапия моноклональными антителами или малыми ингибиторами тирозинкиназы в течение последних 2 недель до лечения исследуемым препаратом.
• Лучевая терапия (за исключением головного мозга и конечностей или стереотаксического лечения) в течение последних 2 недель до лечения исследуемым препаратом.
• У пациентов, ранее получавших иммунотерапию, любая история ограничивающей дозу токсичности с предшествующими иммунотерапевтическими агентами, включая иммунозависимые нежелательные явления (irAE) степени 3/4; необратимые ирАЭ; irAE ≥3 степени, которые не ответили на спасательную терапию стероидами; или неврологическая irAE со значительными клиническими последствиями.
• Предшествующее лечение нинтеданибом (BIBF1120).
• Известная гиперчувствительность к нинтеданибу, ниволумабу, ипилимумабу, арахису или сое или любому другому исследуемому препарату или их вспомогательным веществам.
• Любая токсичность (> CTCAE версии 5, степень 3) от предыдущей противораковой терапии, которая не разрешилась до степени 1. Сохранение клинически значимой токсичности, связанной с терапией, от предыдущей химио- и / или лучевой терапии. Могут быть включены пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого препарата не обосновано (например, потеря слуха, периферическая невропатия, алопеция).
• История лептоменингеального карциноматоза.
• Лучевая терапия целевого поражения в течение последних 3 месяцев до исходной визуализации, если в этой области не было продемонстрировано прогрессирование.
• Активные метастазы в головной мозг (например, стабильные в течение <2 недель, симптоматические, отсутствие адекватного предшествующего лечения, требующие лечения противосудорожными препаратами); Терапия дексаметазоном будет разрешена, если она будет вводиться в стабильной или уменьшающейся дозе в течение как минимум 3 недель до рандомизации, в противном случае не следует принимать стероиды, превышающие дозу преднизолона 10 мг/сут до начала пробного лечения. Симптоматическое или неконтролируемое метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС).
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов за 7 дней до первой дозы ниволумаба или ипилимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сут преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Короткий курс (≤28 дней) кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном). Местные кортикостероиды разрешены.
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключаются пациенты с витилиго, болезнью Грейвса, сахарным диабетом I типа или остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, или псориаза, не требующего системного лечения (в течение последних 2 лет).
• Центрально расположенные опухоли с рентгенологическими признаками (КТ или МРТ) локальной инвазии крупных кровеносных сосудов.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Терапевтическая антикоагулянтная терапия препаратами, требующими мониторинга МНО (за исключением низких доз гепарина и/или промывания гепарином, необходимых для поддержания постоянного внутривенного устройства) или антитромбоцитарной терапии (за исключением терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты < 325 мг в день).
• Серьезные травмы и/или хирургические вмешательства в течение последних 4 недель до начала исследуемого лечения с неполным заживлением ран и/или запланированное хирургическое вмешательство в течение периода исследования.
• История клинически значимого геморрагического или тромбоэмболического события за последние 6 месяцев.
• Известная наследственная предрасположенность к кровотечениям или тромбозам.
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания (например, неконтролируемая гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт в течение последних 3 месяцев до начала исследуемого лечения, застойная сердечная недостаточность > Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) II, серьезная сердечная аритмия).
• Параметры коагуляции: международное нормализованное отношение (МНО) > 2, протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 50% отклонения от ВГН учреждения.

• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, за исключением:

  • Базальноклеточный рак кожи
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)
• Активные серьезные инфекции, особенно если требуется системная антибиотикотерапия или противомикробная терапия.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК ВГС [качественный])
• Известный активный первичный иммунодефицит в анамнезе
• История аллогенной трансплантации органов
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения исследуемого лечения.
• Желудочно-кишечные расстройства или аномалии, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Серьезное заболевание или сопутствующее неонкологическое заболевание, такое как неврологическое, психиатрическое, инфекционное заболевание или активные язвы (желудочно-кишечный тракт, кожа), или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, и, по мнению исследователя, пациент не подходит для включения в исследование
• Пациенты, ведущие половую жизнь и не желающие использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, такие как имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали или вазэктомированный партнер для участвующих женщин, презервативы для участвующих мужчин) в течение срока, указанного во время исследования. и после окончания активной терапии
• Беременные или кормящие женщины должны иметь отрицательный тест на беременность (тест на β-ХГЧ в моче или сыворотке) до начала исследуемого лечения.
• Психологические, семейные, социологические или географические факторы, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
• Активное употребление алкоголя или наркотиков
• Значительная потеря веса (> 20% массы тела) в течение последних 6 месяцев до включения в исследование
• История активного туберкулеза