Badanie fazy I/II niwolumabu i ipilimumabu w skojarzeniu z nintedanibem w niedrobnokomórkowym raku płuca

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologiczną lub cytologiczną diagnozę zaawansowanego/przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) bez możliwości wyleczenia. W przypadku osób z mieszaną histologią musi istnieć dominująca histologia.
• Ukończone 18 lat lub więcej w dniu podpisania świadomej zgody.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3-6 miesięcy.
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 i 1
• W przypadku części badania I fazy dopuszczeni są pacjenci nieleczeni wcześniej lub leczeni wcześniej chemioterapią, immunoterapią lub terapią celowaną na NSCLC. Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię i/lub radioterapię o zamiarze wyleczenia w ramach leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego, mogą zostać włączeni do badania, jeśli nawrót nowotworu wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy po zakończeniu tej terapii (i zostanie uznany za osobę nieleczoną wcześniej w fazie IV). Pacjenci z nowotworem NSCLC, o którym wiadomo, że jest nosicielem aberracji genomowej, dla której dostępne jest leczenie zatwierdzone przez FDA (tj. nieoporne mutacje EGFR, mutacja EGFR T790M, rearanżacja ALK, rearanżacja ROS, mutacja BRAF V600E) mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymali wcześniej leczenie z terapią celowaną zatwierdzoną przez FDA.

• W przypadku części badania fazy II Pacjenci zostaną włączeni do dwóch równoległych kohort:

  • A.) Ramię A (nieleczeni wcześniej): Pacjenci z nowo zdiagnozowaną chorobą i nieleczeni wcześniej. Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię i/lub radioterapię o zamiarze wyleczenia w trybie neoadiuwantowym lub adjuwantowym, mogą zostać włączeni do badania, jeśli nawrót nowotworu wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Pacjenci z nowotworem NSCLC, o którym wiadomo, że jest nosicielem aberracji genomowej, dla której dostępne jest leczenie zatwierdzone przez FDA (tj. nieoporne mutacje EGFR, mutacja EGFR T790M, rearanżacja ALK, rearanżacja ROS, mutacja BRAF V600E) mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymali wcześniej leczenie z terapią celowaną zatwierdzoną przez FDA.
  • B.) Ramię B (grupa wcześniej leczona immunoterapią): Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej immunoterapię. Pacjenci, którzy są pierwotnie oporni na immunoterapię (tj. pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni immunoterapią i przynajmniej nie osiągnęli stabilnej choroby w pierwszej ocenie obrazowej immunoterapii) lub mają nawrót choroby (tj. pacjenci, którzy byli leczeni immunoterapią, osiągnęli co najmniej stabilną choroby podczas pierwszej oceny obrazowej, a następnie rozwinęła się progresja lub nawrót choroby). Pacjenci z nowotworem NSCLC, o którym wiadomo, że jest nosicielem aberracji genomowej, dla której dostępne jest leczenie zatwierdzone przez FDA (tj. nieoporne mutacje EGFR, mutacja EGFR T790M, rearanżacja ALK, rearanżacja ROS, mutacja BRAF V600E) mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymali wcześniej leczenie z terapią celowaną zatwierdzoną przez FDA
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1.
• QTcB musi wynosić <470 ms dla mężczyzn i <480 ms dla kobiet.

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1,5 x 10^9/l (>1500 na mm^3)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x normalne limity instytucjonalne. Dla pacjentów z przerzutami do wątroby: bilirubina całkowita musi mieścić się w granicach normy.
  • Białkomocz mniejszy niż Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 lub wyższy
  • (Z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) w danej placówce lub ≤2,5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
  • CL kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 X GGN lub klirens kreatyniny > 45 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
• Miej archiwalne tkanki, jeśli są dostępne.
• Ponadto pacjenci włączeni do badania klinicznego muszą być chętni i zdolni do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej. Pacjenci, którym nie można dostarczyć nowo pobranych próbek, mogą przekazać próbkę archiwalną wyłącznie za zgodą Sponsora.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Zdolność rozumienia i gotowość do udzielenia pisemnej świadomej zgody, podpisanej i opatrzonej datą przed dopuszczeniem do badania, zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Konferencji na temat Harmonizacji — Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH-GCP) oraz lokalnymi przepisami.

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych, w tym chemioterapii, terapii celowanej, radioterapii lub immunoterapii, które nie zostały określone inaczej w protokole.
• Jednoczesne stosowanie innych leków eksperymentalnych lub leczenie w innym badaniu klinicznym z lekiem niezatwierdzonym przez FDA w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii.
• Chemo- lub immunoterapia lub terapia przeciwciałami monoklonalnymi lub małymi inhibitorami kinazy tyrozynowej w ciągu ostatnich 2 tygodni przed leczeniem badanym lekiem.
• Radioterapia (z wyjątkiem leczenia mózgu i kończyn lub leczenia stereotaktycznego) w ciągu ostatnich 2 tygodni przed leczeniem badanym lekiem.
• U pacjentów wcześniej leczonych immunoterapią, wszelkie przypadki toksyczności ograniczającej dawkę stosowanej wcześniej środków immunoterapeutycznych w wywiadzie, w tym zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia 3./4.; nieodwracalne irAE; irAE stopnia ≥3, które nie reagowały na leczenie steroidowe; lub neurologiczne irAE z istotnymi następstwami klinicznymi.
• Wcześniejsze leczenie nintedanibem (BIBF1120).
• Znana nadwrażliwość na nintedanib, niwolumab, ipilimumab, orzeszki ziemne lub soję lub jakikolwiek inny badany lek lub ich substancje pomocnicze.
• Jakakolwiek toksyczność (>CTCAE wersja 5 stopień 3) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, która nie ustąpiła do stopnia 1. Utrzymywanie się klinicznie istotnej toksyczności związanej z wcześniejszą chemioterapią i/lub radioterapią. Można uwzględnić pacjentów z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia po zastosowaniu badanego produktu nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu, neuropatia obwodowa, łysienie).
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Radioterapia docelowej zmiany w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podstawowym obrazowaniem, chyba że w tym obszarze wykazano progresję.
• Aktywne przerzuty do mózgu (np. stabilne przez <2 tygodnie, objawowe, bez odpowiedniego wcześniejszego leczenia, wymagające leczenia lekami przeciwdrgawkowymi); Terapia deksametazonem będzie dozwolona, ​​jeśli będzie podawana w stabilnej lub malejącej dawce przez co najmniej 3 tygodnie przed randomizacją, w przeciwnym razie żadne steroidy nie będą przekraczać 10 mg/dobę prednizonu przed rozpoczęciem leczenia próbnego. Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu lub ipilimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Dozwolony jest krótki cykl (≤28 dni) kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy). Dozwolone są miejscowe kortykosteroidy.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. UWAGA: Pacjenci z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa, cukrzycą typu I lub resztkową niedoczynnością tarczycy z powodu choroby autoimmunologicznej wymagającej jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczeni.
• Guzy zlokalizowane centralnie z radiograficznymi dowodami (CT lub MRI) miejscowej inwazji głównych naczyń krwionośnych.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe lekami wymagającymi monitorowania INR (z wyjątkiem małych dawek heparyny i/lub przepłukiwania heparyną, jeśli jest to konieczne do utrzymania stałego wlewu dożylnego) lub leczenia przeciwpłytkowego (z wyjątkiem leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego < 325 mg na dobę.
• Poważne urazy i/lub zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania z niecałkowitym wygojeniem się rany i/lub planowanym zabiegiem chirurgicznym w trakcie trwania badania.
• Historia klinicznie istotnego zdarzenia krwotocznego lub zakrzepowo-zatorowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Znana wrodzona skłonność do krwawień lub zakrzepicy.
• Poważne choroby sercowo-naczyniowe (tj. niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dławica piersiowa, zawał w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zastoinowa niewydolność serca > II według New York Heart Association (NYHA), poważne zaburzenia rytmu serca).
• Parametry krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 2, czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) > 50% odchylenia od ustalonej GGN.

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem:

  • Rak podstawnokomórkowy skóry
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (np. rak szyjki macicy in situ)
• Aktywne ciężkie zakażenia, w szczególności wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub antybiotykoterapii
• Stwierdzono czynne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo])
• Historia znanego aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania badanego leku.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub nieprawidłowości, które mogłyby zakłócać wchłanianie badanego leku
• Poważna choroba lub współistniejąca choroba nieonkologiczna, taka jak choroba neurologiczna, psychiatryczna, choroba zakaźna lub czynne owrzodzenie (przewodu pokarmowego, skóry) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku i w ocenie badacza spowodowałyby pacjent nie nadaje się do włączenia do badania
• Pacjenci, którzy są aktywni seksualnie i nie chcą stosować medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji (np. implantów, zastrzyków, złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, niektórych wkładek wewnątrzmacicznych lub partnera po wazektomii w przypadku uczestniczących kobiet, prezerwatyw w przypadku uczestniczących mężczyzn) przez czas określony podczas badania i po zakończeniu aktywnej terapii
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (test β-HCG w moczu lub surowicy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Czynniki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne potencjalnie utrudniające przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji
• Aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków
• Znacząca utrata masy ciała (> 20% masy ciała) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Historia czynnej gruźlicy