Étude de phase I/II sur le nivolumab et l'ipilimumab associés au nintedanib dans le cancer du poumon non à petites cellules

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé/métastatique sans options de traitement curatif. Pour ceux qui ont une histologie mixte, il doit y avoir une histologie prédominante.
• 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé.
• Espérance de vie d'au moins 3 à 6 mois.
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 et 1
• Pour la partie d'essai de phase I, les patients naïfs de traitement ou précédemment traités par chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie ciblée pour le NSCLC sont autorisés. Les patients qui ont subi une chimiothérapie et/ou une radiothérapie à visée curative dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant sont autorisés à s'inscrire si une récidive tumorale s'est produite plus de 6 mois après la fin de ce traitement (et sera considéré comme naïf de traitement dans le cadre du stade IV). Les patients atteints d'une tumeur NSCLC connue pour héberger une aberration génomique pour laquelle un traitement approuvé par la FDA est disponible (c. avec la thérapie ciblée approuvée par la FDA.

• Pour la partie d'essai de phase II, les patients seront inscrits en deux cohortes parallèles :

  • A.) Bras A (naïfs de traitement) : patients nouvellement diagnostiqués et naïfs de traitement. Les patients qui ont subi une chimiothérapie et/ou une radiothérapie à visée curative dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant sont autorisés à s'inscrire si une récidive tumorale s'est produite plus de 6 mois après la fin du traitement. Les patients atteints d'une tumeur NSCLC connue pour héberger une aberration génomique pour laquelle un traitement approuvé par la FDA est disponible (c. avec la thérapie ciblée approuvée par la FDA.
  • B.) Bras B (groupe pré-traité par immunothérapie) : patients ayant déjà reçu une immunothérapie. Les patients qui sont primaires réfractaires à l'immunothérapie (c'est-à-dire les patients qui ont été précédemment traités par immunothérapie et qui n'ont pas au moins atteint une maladie stable lors de la première évaluation par imagerie sur l'immunothérapie) ou qui ont rechuté (c'est-à-dire les patients qui ont été traités par immunothérapie, ont atteint au moins une maladie stable maladie lors de la première évaluation par imagerie et ensuite progression de la maladie ou rechute). Les patients atteints d'une tumeur NSCLC connue pour héberger une aberration génomique pour laquelle un traitement approuvé par la FDA est disponible (c. avec la thérapie ciblée approuvée par la FDA
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides.
• QTcB doit être <470 ms pour les hommes et <480 ms pour les femmes.

• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 10^9/L (> 1500 par mm^3)
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 par mm^3)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X les limites institutionnelles normales. Pour les patients présentant des métastases hépatiques : la bilirubine totale doit être dans les limites normales.
  • Protéinurie inférieure aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2 ou supérieur
  • (Sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 1,5 X limite supérieure de la norme institutionnelle (LSN)l ou ≤ 2,5 X LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
  • Créatinine sérique CL ≤ 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine > 45 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour déterminer la clairance de la créatinine.
• Ayez des documents d'archives là où ils sont disponibles.
• De plus, les patients inscrits à l'essai clinique doivent être disposés et capables de fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Les patients pour lesquels des échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis ne peuvent soumettre un échantillon archivé qu'avec l'accord du promoteur.
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Capacité à comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé écrit signé et daté avant l'admission à l'étude conformément aux directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation - Bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP) et à la législation locale.

Critère d'exclusion:

• Utilisation concomitante d'autres agents anticancéreux, y compris la chimiothérapie, la thérapie ciblée, la radiothérapie ou l'immunothérapie non autrement spécifiée dans le protocole.
• Utilisation simultanée d'autres médicaments expérimentaux ou traitement dans un autre essai clinique avec un médicament non approuvé par la FDA au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement.
• Chimio-, ou immunothérapie ou thérapie avec des anticorps monoclonaux ou de petits inhibiteurs de la tyrosine kinase au cours des 2 semaines précédant le traitement avec le médicament à l'essai.
• Radiothérapie (sauf pour le cerveau et les extrémités ou traitement stéréotaxique) au cours des 2 semaines précédant le traitement avec le médicament à l'essai.
• Chez les patients prétraités par immunothérapie, tout antécédent de toxicité limitant la dose avec des agents d'immunothérapie antérieurs, y compris les événements indésirables liés au système immunitaire de grade 3/4 ; EI irréversibles ; EI de grade ≥ 3 qui n'ont pas répondu au sauvetage de stéroïdes ; ou EIr neurologique avec séquelles cliniques importantes.
• Traitement antérieur par nintedanib (BIBF1120).
• Hypersensibilité connue au nintédanib, au nivolumab, à l'ipilimumab, à l'arachide ou au soja ou à tout autre médicament à l'essai, ou à leurs excipients.
• Toute toxicité (> CTCAE version 5 grade 3) d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'a pas été résolu en grade 1. Persistance d'une toxicité liée au traitement cliniquement pertinente d'une chimiothérapie et/ou radiothérapie antérieure. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique, alopécie).
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Radiothérapie d'une lésion cible au cours des 3 derniers mois précédant l'imagerie de base, à moins que cette zone n'ait démontré une progression.
• Métastases cérébrales actives (par exemple, stables pendant <2 semaines, symptomatiques, aucun traitement antérieur adéquat, nécessitant un traitement avec des anticonvulsivants) ; le traitement par la dexaméthasone sera autorisé s'il est administré sous forme de dose stable ou décroissante pendant au moins 3 semaines avant la randomisation, sinon aucun stéroïde ne doit dépasser 10 mg/jour de prednisone avant le début du traitement d'essai. Métastases symptomatiques ou incontrôlées du système nerveux central (SNC).
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs 7 jours avant la première dose de nivolumab ou d'ipilimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou d'un corticoïde équivalent. Une brève cure (≤ 28 jours) de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée. Les corticostéroïdes topiques sont autorisés.
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : Les patients atteints de vitiligo, de maladie de Grave, de diabète sucré de type I ou d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
• Tumeurs situées au centre avec preuves radiographiques (CT ou IRM) d'invasion locale des principaux vaisseaux sanguins.
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• Anticoagulation thérapeutique avec des médicaments nécessitant une surveillance de l'INR (sauf héparine à faible dose et/ou rinçage à l'héparine au besoin pour le maintien d'un dispositif intraveineux à demeure) ou un traitement antiplaquettaire (sauf pour un traitement à faible dose avec de l'acide acétylsalicylique < 325 mg par jour).
• Blessures majeures et/ou chirurgie au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement à l'étude avec cicatrisation incomplète et/ou chirurgie planifiée pendant la période d'étude sous traitement.
• Antécédents d'événement hémorragique ou thromboembolique cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois.
• Prédisposition héréditaire connue aux saignements ou à la thrombose.
• Maladies cardiovasculaires importantes (c'est-à-dire hypertension non contrôlée, angor instable, antécédents d'infarctus au cours des 3 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude, insuffisance cardiaque congestive > New York Heart Association (NYHA) II, arythmie cardiaque grave).
• Paramètres de coagulation : rapport international normalisé (INR) > 2, temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) > 50 % de l'écart de la LSN institutionnelle.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire au cours des 2 dernières années, sauf pour :

  • Cancer basocellulaire de la peau
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité adéquatement sans signe de maladie (p. ex., cancer du col de l'utérus in situ)
• Infections graves actives, en particulier si elles nécessitent une antibiothérapie systémique ou un traitement antimicrobien
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté)
• Antécédents d'immunodéficience primaire active connue
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du traitement à l'étude.
• Troubles gastro-intestinaux ou anomalies qui interféreraient avec l'absorption du médicament à l'étude
• Maladie grave ou maladie non oncologique concomitante telle qu'une maladie neurologique, psychiatrique, infectieuse ou des ulcères actifs (tractus gastro-intestinal, peau) ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, ferait le patient inapproprié pour entrer dans l'étude
• Patients sexuellement actifs et ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable (par exemple, implants, injectables, contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins ou partenaire vasectomisé pour les femmes participantes, préservatifs pour les hommes participants) pendant la durée spécifiée au cours de l'essai et après la fin du traitement actif
• Les patientes enceintes ou allaitantes doivent avoir un test de grossesse négatif (test β-HCG dans l'urine ou le sérum) avant de commencer le traitement de l'étude
• Facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
• Abus actif d'alcool ou de drogues
• Perte de poids significative (> 20 % du poids corporel) au cours des 6 derniers mois précédant l'inclusion dans l'essai
• Antécédents de tuberculose active