Vaiheen I/II tutkimus nivolumabista ja ipilimumabista yhdessä nintedanibin kanssa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava pitkälle edenneen/metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) histologinen tai sytologinen diagnoosi ilman parantavia hoitovaihtoehtoja. Niille, joilla on sekoitettu histologia, on oltava vallitseva histologia.
• 18-vuotias tai vanhempi tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Elinajanodote vähintään 3-6 kuukautta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0 ja 1
• Vaiheen I tutkimusosassa sallitaan aiemmin hoitamattomat potilaat tai potilaat, joita on aiemmin hoidettu kemoterapialla, immunoterapialla tai kohdistetulla NSCLC-hoidolla. Potilas, jolle on tehty parantavaa kemoterapiaa ja/säteilytystä neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona, voidaan ottaa mukaan, jos kasvain uusiutui yli 6 kuukauden kuluttua kyseisen hoidon päättymisestä (ja häntä pidetään aiemmin hoitamattomana vaiheen IV tilassa). Potilaat, joilla on NSCLC-kasvain, jolla tiedetään olevan genominen poikkeama, jolle FDA:n hyväksymä hoito on saatavilla (eli ei-resistentit EGFR-mutaatiot, EGFR T790M -mutaatio, ALK-uudelleenjärjestely, ROS-uudelleenjärjestely, BRAF V600E -mutaatio), voivat ilmoittautua, jos he ovat saaneet aiempaa hoitoa FDA:n hyväksymällä kohdennetulla hoidolla.

• Vaiheen II tutkimusosuudessa potilaat rekisteröidään kahtena rinnakkaisena kohorttina:

  • A.) Käsivarsi A (ei ole saanut hoitoa): Potilaat, joilla on vasta diagnosoitu ja jotka eivät ole saaneet hoitoa. Potilaat, joille on tehty parantavaa kemoterapiaa ja/tai sädehoitoa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona, voivat ilmoittautua, jos kasvain uusiutui yli 6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Potilaat, joilla on NSCLC-kasvain, jolla tiedetään olevan genominen poikkeama, jolle FDA:n hyväksymä hoito on saatavilla (eli ei-resistentit EGFR-mutaatiot, EGFR T790M -mutaatio, ALK-uudelleenjärjestely, ROS-uudelleenjärjestely, BRAF V600E -mutaatio), voivat ilmoittautua, jos he ovat saaneet aiempaa hoitoa FDA:n hyväksymällä kohdennetulla hoidolla.
  • B.) Käsivarsi B (Immunoterapiaa esikäsitelty ryhmä): Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa immunoterapiaa. Potilaat, jotka eivät ole ensisijaisesti immunoterapiaa vasten (eli potilaat, joita on aiemmin hoidettu immunoterapialla ja jotka eivät ainakaan saavuttaneet vakaata sairautta immunoterapian ensimmäisessä kuvantamisarvioinnissa) tai joilla on uusiutunut sairaus (eli potilaat, joita hoidettiin immunoterapialla, saavuttivat vähintään vakaan sairaus ensimmäisessä kuvantamisarvioinnissa ja sen jälkeen kehittynyt taudin eteneminen tai uusiutuminen). Potilaat, joilla on NSCLC-kasvain, jolla tiedetään olevan genominen poikkeama, jolle FDA:n hyväksymä hoito on saatavilla (eli ei-resistentit EGFR-mutaatiot, EGFR T790M -mutaatio, ALK-uudelleenjärjestely, ROS-uudelleenjärjestely, BRAF V600E -mutaatio), voivat ilmoittautua, jos he ovat saaneet aiempaa hoitoa FDA:n hyväksymällä kohdennetulla hoidolla
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriteerien mukaisesti.
• QTcB:n on oltava <470 ms miehillä ja <480 ms naisilla.

• Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1,5 x 10^9/l (> 1500 per mm^3)
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 per mm^3)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X normaalit institutionaaliset rajat. Potilaat, joilla on maksametastaaseja: kokonaisbilirubiinin on oltava normaalirajoissa.
  • Proteinuria vähemmän kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE), luokka 2 tai korkeampi
  • (Paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN)l tai ≤ 2,5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
  • Seerumin kreatiniinin CL ≤ 1,5 X ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 45 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
• Varaa arkistopaperia, jos saatavilla.
• Lisäksi kliiniseen tutkimukseen osallistuvien potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä toimittamaan kudosta kasvainleesion äskettäin saadusta ydin- tai leikkausbiopsiasta. Potilaat, joille uusia näytteitä ei voida toimittaa, voivat toimittaa arkistoidun näytteen vain sponsorin suostumuksella.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Kyky ymmärtää ja halu antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka on allekirjoitettu ja päivätty ennen tutkimukseen pääsyä kansainvälisen harmonisointikonferenssin hyvän kliinisen käytännön (ICH-GCP) ohjeiden ja paikallisen lainsäädännön mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden syöpälääkkeiden samanaikainen käyttö, mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, sädehoito tai immunoterapia, joita ei ole muuten määritelty protokollassa.
• Muiden tutkimuslääkkeiden samanaikainen käyttö tai hoito toisessa kliinisessä tutkimuksessa FDA:n hyväksymättömällä lääkkeellä viimeisten 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista.
• Kemo- tai immunoterapia tai hoito monoklonaalisilla vasta-aineilla tai pienillä tyrosiinikinaasin estäjillä viimeisen 2 viikon aikana ennen hoitoa koelääkkeellä.
• Sädehoito (paitsi aivot ja raajojen hoito tai stereotaktinen hoito) viimeisen 2 viikon aikana ennen hoitoa koelääkkeellä.
• Immunoterapiaa saaneilla potilailla, aiempien immunoterapia-aineiden annosta rajoittava toksisuus, mukaan lukien asteen 3/4 immuuniperäiset haittatapahtumat (irAE); irreversiibelit irAE:t; Asteen ≥3 irAE, jotka eivät reagoineet steroideihin; tai neurologinen irAE, jolla on merkittäviä kliinisiä seurauksia.
• Aiempi hoito nintedanibilla (BIBF1120).
• Tunnettu yliherkkyys nintedanibille, nivolumabille, ipilimumabille, maapähkinälle tai soijalle tai jollekin muulle koelääkkeelle tai niiden apuaineille.
• Mikä tahansa toksisuus (>CTCAE-versio 5, luokka 3) aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta, joka ei ole parantunut asteeseen 1. Kliinisesti merkityksellisen hoitoon liittyvän toksisuuden säilyminen aikaisemmasta kemo- ja/tai sädehoidosta. Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jota tutkimusvalmisteen ei kohtuudella odoteta pahentavan (esim. kuulon heikkeneminen, perifeerinen neuropatia, hiustenlähtö).
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
• Sädehoito kohdevaurioon viimeisten 3 kuukauden aikana ennen peruskuvausta, ellei alueella ole havaittu etenemistä.
• Aktiiviset aivometastaasit (esim. stabiilit < 2 viikkoa, oireet, ei riittävää aikaisempaa hoitoa, vaativat hoitoa kouristuslääkkeillä); Deksametasonihoito sallitaan, jos sitä annetaan vakaana tai alenevana annoksena vähintään 3 viikon ajan ennen satunnaistamista, muuten steroidit eivät ylitä prednisonia 10 mg/vrk ennen koehoidon aloittamista. Oireellinen tai hallitsematon keskushermoston (CNS) etäpesäke.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä nivolumabi- tai ipilimumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia. Lyhyt (≤28 päivää) kortikosteroidikuuri on sallittu ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio). Paikalliset kortikosteroidit ovat sallittuja.
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana. HUOMAA: Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti, tyypin I diabetes tai vain hormonikorvaushoitoa vaativasta autoimmuunisairaudesta johtuva kilpirauhasen vajaatoiminta, tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
• Keskellä sijaitsevat kasvaimet, joissa on radiografiset todisteet (CT tai MRI) paikallisesta suurien verisuonten tunkeutumisesta.
• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Terapeuttinen antikoagulaatio lääkkeillä, jotka vaativat INR-seurantaa (paitsi pieniannoksinen hepariini ja/tai hepariinihuuhtelu, jos se on tarpeen asunnossa olevan suonensisäisen laitteen ylläpitoon) tai verihiutaleiden estohoitoa (paitsi pieniannoksisella asetyylisalisyylihapolla < 325 mg päivässä).
• Suuret vammat ja/tai leikkaukset viimeisten 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kun haavat eivät ole parantuneet täydellisesti ja/tai suunniteltu leikkaus hoidon tutkimusjakson aikana.
• Kliinisesti merkittävä verenvuoto tai tromboembolinen tapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Tunnettu perinnöllinen alttius verenvuodolle tai tromboosille.
• Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet (eli hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti viimeisten 3 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, sydämen vajaatoiminta > New York Heart Association (NYHA) II, vakava sydämen rytmihäiriö).
• Koagulaatioparametrit: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 2, protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 50 % laitoksen ULN:n poikkeamasta.

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia viimeisen 2 vuoden aikana paitsi:

  • Tyvisolu-ihosyöpä
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta (esim. kohdunkaulan syöpä in situ)
• Aktiiviset vakavat infektiot, erityisesti jos ne vaativat systeemistä antibiootti- tai mikrobihoitoa
• Onko hänellä tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan)
• Aiemmin tunnettu aktiivinen primaarinen immuunipuutos
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa tutkimushoidon saamisesta.
• Ruoansulatuskanavan häiriöt tai poikkeavuudet, jotka häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Vakava sairaus tai samanaikainen ei-onkologinen sairaus, kuten neurologinen, psykiatrinen, infektiosairaus tai aktiiviset haavaumat (ruoansulatuskanava, iho) tai laboratoriopoikkeavuus, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä ja jotka tutkijan arvion mukaan aiheuttavat potilas ei sovellu tutkimukseen
• Potilaat, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka eivät halua käyttää lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. implantteja, injektioita, yhdistelmäehkäisyvalmisteita, jotkin kohdunsisäiset laitteet tai vasektomoitu kumppani osallistuville naisille, kondomit osallistuville miehille) tutkimuksen aikana määritellyn ajan ja aktiivisen hoidon päätyttyä
• Raskaana olevilla tai imettävillä naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti (β-HCG-testi virtsassa tai seerumissa) ennen tutkimushoidon aloittamista
• Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset tekijät, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista
• Aktiivinen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö
• Merkittävä painonpudotus (> 20 % kehon painosta) viimeisen 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista
• Aktiivisen tuberkuloosin historia