Studie fáze I/II nivolumabu a ipilimumabu v kombinaci s nintedanibem u nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu pokročilého/metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) bez možnosti kurativní léčby. U pacientů se smíšenou histologií musí existovat převládající histologie.
• 18 let nebo starší v den podpisu informovaného souhlasu.
• Délka života minimálně 3-6 měsíců.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1
• Pro část studie fáze I je povolena léčba dosud neléčených pacientů nebo pacientů dříve léčených chemoterapií, imunoterapií nebo cílenou terapií pro NSCLC. Pacient, který podstoupil kurativní záměrnou chemoterapii a/radiaci v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, se může zapsat, pokud k recidivě nádoru došlo po více než 6 měsících od dokončení této terapie (a bude považován za dosud neléčenou ve fázi IV). Pacienti s nádorem NSCLC, o kterém je známo, že mají genomickou aberaci, pro kterou je k dispozici léčba schválená FDA (tj. nerezistentní mutace EGFR, mutace EGFR T790M, přeuspořádání ALK, přeuspořádání ROS, mutace BRAF V600E), se mohou zapsat, pokud byli dříve léčeni s cílenou terapií schválenou FDA.

• Pro část studie fáze II budou pacienti zařazeni jako dvě paralelní kohorty:

  • A.) Rameno A (nenaivní léčba): Pacienti, kteří jsou nově diagnostikovaní a dosud neléčení. Pacientům, kteří podstoupili kurativní záměrnou chemoterapii a/radiaci v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, je umožněno zařadit se, pokud k recidivě nádoru došlo po více než 6 měsících od dokončení terapie. Pacienti s nádorem NSCLC, o kterém je známo, že mají genomickou aberaci, pro kterou je k dispozici léčba schválená FDA (tj. nerezistentní mutace EGFR, mutace EGFR T790M, přeuspořádání ALK, přeuspořádání ROS, mutace BRAF V600E), se mohou zapsat, pokud byli dříve léčeni s cílenou terapií schválenou FDA.
  • B.) Rameno B (skupina předléčená imunoterapií): Pacienti, kteří již dříve podstoupili imunoterapii. Pacienti, kteří jsou primárně refrakterní na imunoterapii (tj. pacienti, kteří byli dříve léčeni imunoterapií a nedosáhli alespoň stabilního onemocnění při prvním zobrazovacím vyšetření na imunoterapii) nebo mají relabující onemocnění (tj. pacienti, kteří byli léčeni imunoterapií, dosáhli alespoň stabilního onemocnění onemocnění při prvním vyšetření zobrazovacím vyšetřením a následně rozvinutá progrese onemocnění nebo relaps). Pacienti s nádorem NSCLC, o kterém je známo, že mají genomickou aberaci, pro kterou je k dispozici léčba schválená FDA (tj. nerezistentní mutace EGFR, mutace EGFR T790M, přeuspořádání ALK, přeuspořádání ROS, mutace BRAF V600E), se mohou zapsat, pokud byli dříve léčeni s cílenou terapií schválenou FDA
• Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.
• QTcB musí být <470 ms pro muže a <480 ms pro ženy.

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek normálních ústavních limitů. U pacientů s metastázami v játrech: celkový bilirubin musí být v normálních mezích.
  • Proteinurie nižší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 2 nebo vyšší
  • (Kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normy (ULN)l nebo ≤ 2,5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami. To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
  • CL kreatininu v séru ≤ 1,5 X ULN nebo clearance kreatininu > 45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
• Mít archivní papír, pokud je k dispozici.
• Kromě toho musí být pacienti zařazení do klinické studie ochotni a schopni poskytnout tkáň z nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze. Pacienti, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky, mohou odevzdat archivovaný vzorek pouze po dohodě se sponzorem.
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Schopnost porozumět a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas podepsaný a datovaný před přijetím do studie v souladu s pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci a správné klinické praxi (ICH-GCP) a místní legislativou.

Kritéria vyloučení:

• Současné použití jiných protirakovinných látek včetně chemoterapie, cílené terapie, radioterapie nebo imunoterapie, které nejsou jinak specifikovány v protokolu.
• Současné užívání jiných hodnocených léků nebo léčby v jiné klinické studii s léky neschválenými FDA během posledních 4 týdnů před zahájením léčby.
• Chemo- nebo imunoterapie nebo terapie monoklonálními protilátkami nebo malými inhibitory tyrozinkinázy během posledních 2 týdnů před léčbou zkušebním lékem.
• Radioterapie (kromě léčby mozku a končetin nebo stereotaktické léčby) během posledních 2 týdnů před léčbou zkušebním lékem.
• U pacientů předléčených imunoterapií jakákoliv anamnéza toxicity omezující dávku s předchozími imunoterapeutickými látkami, včetně imunitně souvisejících nežádoucích příhod (irAEs) stupně 3/4; ireverzibilní irAE; irAE stupně ≥3, které nereagovaly na záchranu steroidy; nebo neurologická irAE s významnými klinickými následky.
• Předchozí léčba nintedanibem (BIBF1120).
• Známá přecitlivělost na nintedanib, nivolumab, ipilimumab, arašídy nebo sóju nebo jakýkoli jiný zkušební lék nebo jejich pomocné látky.
• Jakákoli toxicita (>CTCAE verze 5 stupeň 3) z předchozí protinádorové terapie, která se nezměnila na stupeň 1. Přetrvávání klinicky relevantní toxicity související s léčbou z předchozí chemoterapie a/nebo radioterapie. Mohou být zahrnuti pacienti s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována hodnoceným přípravkem (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie, alopecie).
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Radioterapie cílové léze během posledních 3 měsíců před základním zobrazením, pokud tato oblast nevykázala progresi.
• Aktivní mozkové metastázy (např. stabilní po dobu < 2 týdnů, symptomatické, bez adekvátní předchozí léčby, vyžadující léčbu antikonvulzivními léky); Léčba dexamethasonem bude povolena, pokud bude podávána jako stabilní nebo klesající dávka po dobu alespoň 3 týdnů před randomizací, jinak žádné steroidy nepřekročí 10 mg/den prednisonu před zahájením zkušební léčby. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace 7 dní před první dávkou nivolumabu nebo ipilimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Je povolena krátká kúra (≤ 28 dní) kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem). Lokální kortikosteroidy jsou povoleny.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. POZNÁMKA: Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, Graveovou chorobou, diabetes mellitus I. typu nebo reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitního stavu vyžadujícího pouze hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
• Centrálně lokalizované nádory s radiografickým průkazem (CT nebo MRI) lokální invaze velkých krevních cév.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Terapeutická antikoagulace s léky vyžadujícími monitorování INR (kromě nízkých dávek heparinu a/nebo proplachu heparinu, jak je potřeba k udržení zavedeného intravenózního zařízení) nebo protidestičková terapie (kromě nízkodávkové léčby kyselinou acetylsalicylovou < 325 mg denně).
• Závažná poranění a/nebo chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby s neúplným hojením ran a/nebo plánovaným chirurgickým zákrokem během období studie s léčbou.
• Anamnéza klinicky významné hemoragické nebo tromboembolické příhody v posledních 6 měsících.
• Známá dědičná predispozice ke krvácení nebo trombóze.
• Významná kardiovaskulární onemocnění (tj. nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu během posledních 3 měsíců před zahájením studijní léčby, městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) II, závažná srdeční arytmie).
• Parametry koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 2, protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) > 50 % odchylky ústavní ULN.

• Anamnéza jiné primární malignity během posledních 2 let s výjimkou:

  • Bazocelulární rakovina kůže
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina děložního čípku in situ)
• Aktivní závažné infekce, zejména vyžadují-li systémovou antibiotickou nebo antimikrobiální léčbu
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní])
• Historie známé aktivní primární imunodeficience
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po obdržení studijní léčby.
• Gastrointestinální poruchy nebo abnormality, které by narušovaly absorpci studovaného léku
• Závažné onemocnění nebo doprovodné neonkologické onemocnění, jako je neurologické, psychiatrické, infekční onemocnění nebo aktivní vředy (gastrointestinální trakt, kůže) nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku a podle úsudku zkoušejícího by pacient nevhodný pro vstup do studie
• Pacientky, které jsou sexuálně aktivní a nechtějí používat lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce (např. jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska nebo vasektomie pro zúčastněné ženy, kondomy pro zúčastněné muže) po dobu stanovenou během studie a po ukončení aktivní terapie
• Těhotné nebo kojící pacientky musí mít negativní těhotenský test (β-HCG test v moči nebo séru) před zahájením studijní léčby
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu následných kontrol
• Aktivní zneužívání alkoholu nebo drog
• Významný úbytek hmotnosti (> 20 % tělesné hmotnosti) během posledních 6 měsíců před zařazením do studie
• Historie aktivní tuberkulózy