Nivolumab 和 Ipilimumab 联合尼达尼布治疗非小细胞肺癌的 I/II 期研究

纳入标准：

• 参与者必须具有晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的组织学或细胞学诊断，且没有治愈性治疗选择。 对于那些具有混合组织学的人，必须有一个主要的组织学。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• 寿命至少3-6个月。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分 0 和 1
• 对于 I 期试验部分，允许接受初治或之前接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗的 NSCLC 患者。 如果在完成该治疗后肿瘤复发超过 6 个月（并且在 IV 期设置中将被视为未接受过治疗），则允许在新辅助或辅助环境中接受根治性化疗和/放疗的患者入组。 已知具有 FDA 批准治疗可用的基因组畸变的 NSCLC 肿瘤患者（即，非耐药 EGFR 突变、EGFR T790M 突变、ALK 重排、ROS 重排、BRAF V600E 突变）如果接受过先前治疗，则允许入组与 FDA 批准的靶向治疗。

• 对于 II 期试验部分，患者将被纳入两个平行队列：

  • A.) A 组（未接受治疗）：新诊断和未接受治疗的患者。 如果肿瘤复发发生在治疗完成后超过 6 个月，则允许在新辅助或辅助环境中接受根治性化疗和/放疗的患者入组。 已知具有 FDA 批准治疗可用的基因组畸变的 NSCLC 肿瘤患者（即，非耐药 EGFR 突变、EGFR T790M 突变、ALK 重排、ROS 重排、BRAF V600E 突变）如果接受过先前治疗，则允许入组与 FDA 批准的靶向治疗。
  • B.) B 组（免疫疗法预治疗组）：先前接受过免疫疗法的患者。 对免疫疗法原发性难治的患者（即先前接受过免疫疗法治疗但在免疫疗法的首次影像学评估中未至少达到稳定疾病的患者）或疾病复发（即接受免疫疗法治疗的患者至少达到稳定疾病在第一次影像学评估和随后发展为疾病进展或复发）。 已知具有 FDA 批准治疗可用的基因组畸变的 NSCLC 肿瘤患者（即，非耐药 EGFR 突变、EGFR T790M 突变、ALK 重排、ROS 重排、BRAF V600E 突变）如果接受过先前治疗，则允许入组FDA 批准的靶向治疗
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 标准，至少有一个可测量的病变。
• 男性 QTcB 必须 <470 毫秒，女性必须 <480 毫秒。

• 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1.5 x 10^9/L（> 1500/mm^3）
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L（>100,000/mm^3）
  • 总胆红素≤ 1.5 X 正常机构限制。 对于肝转移患者：总胆红素必须在正常范围内。
  • 蛋白尿低于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级或更高
  • （吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL
  • 对于有肝转移的患者，AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤1.5 X 机构正常上限 (ULN)l 或 ≤ 2.5 X ULN。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用。
  • 血清肌酐 CL ≤ 1.5 X ULN 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率的肌酐清除率 > 45 mL/min。
• 有可用的档案组织。
• 此外，参加临床试验的患者必须愿意并能够提供来自新获得的肿瘤病灶核心或切除活检的组织。 无法提供新获得样本的患者只有在申办方同意的情况下才能提交存档样本。
• 有生育能力的女性参与者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 根据国际协调会议-良好临床实践 (ICH-GCP) 指南和当地立法，能够理解并愿意提供在参加研究之前签署并注明日期的书面知情同意书。

排除标准：

• 同时使用其他抗癌药物，包括化疗、靶向治疗、放疗或免疫治疗，方案中未另行规定。
• 在治疗开始前的过去 4 周内同时使用其他研究药物或在另一项临床试验中使用非 FDA 批准的药物进行治疗。
• 在用试验药物治疗前的过去 2 周内，接受过化疗或免疫疗法或单克隆抗体疗法或小分子酪氨酸激酶抑制剂疗法。
• 在接受试验药物治疗之前的过去 2 周内接受过放射治疗（大脑和四肢或立体定向治疗除外）。
• 在接受过免疫治疗的患者中，任何先前免疫治疗药物的剂量限制性毒性病史，包括 3/4 级免疫相关不良事件（irAE）；不可逆的 irAE； ≥ 3 级 irAEs 对类固醇救援没有反应；或具有显着临床后遗症的神经系统 irAE。
• 既往接受尼达尼布 (BIBF1120) 治疗。
• 已知对尼达尼布、纳武单抗、易普利姆玛、花生或大豆或任何其他试验药物或其赋形剂过敏。
• 先前抗癌治疗的任何毒性（>CTCAE 版本 5 3 级）尚未解决为 1 级。临床相关治疗与先前化疗和/或放疗的相关毒性持续存在。 可能包括无法合理预期会因研究产品而加剧的不可逆毒性患者（例如，听力损失、周围神经病变、脱发）。
• 软脑膜癌病史。
• 在基线成像之前的过去 3 个月内对目标病灶进行了放射治疗，除非该区域已证明有进展。
• 活动性脑转移（例如，稳定 <2 周，有症状，既往治疗不当，需要抗惊厥药治疗）；如果在随机分组前以稳定或递减剂量给药至少 3 周，则允许进行地塞米松治疗，否则在开始试验治疗前，类固醇剂量不会超过泼尼松 10 mg/天。 有症状或不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移。
• 在纳武单抗或易普利姆玛首次给药前 7 天当前或既往使用免疫抑制药物，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇。 允许短期（≤28 天）皮质类固醇用于预防（例如对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。 允许局部使用皮质类固醇。
• 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病。 注意：白斑病、格雷夫氏病、I 型糖尿病或由于自身免疫性疾病仅需要激素替代治疗或不需要全身治疗的牛皮癣（过去 2 年内）引起的残余甲状腺功能减退症患者不被排除在外。
• 位于中心的肿瘤具有局部侵犯主要血管的影像学证据（CT 或 MRI）。
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
• 使用需要监测 INR 的药物进行治疗性抗凝（低剂量肝素和/或肝素冲洗除外，以维持留置静脉内装置）或抗血小板治疗（使用乙酰水杨酸 < 325 mg/天的低剂量治疗除外。
• 在研究治疗开始前的过去 4 周内有重大损伤和/或手术，伤口愈合不完全和/或计划在治疗研究期间进行手术。
• 过去 6 个月内有临床意义的出血或血栓栓塞事件史。
• 已知的出血或血栓形成的遗传倾向。
• 严重的心血管疾病（即未控制的高血压、不稳定型心绞痛、研究治疗开始前 3 个月内的梗塞病史、充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) II、严重的心律失常）。
• 凝血参数：国际标准化比值 (INR) > 2，凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) > 机构 ULN 偏差的 50%。

• 过去 2 年内有另一种原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 基底细胞皮肤癌
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗（例如，原位宫颈癌）
• 活动性严重感染，尤其是在需要全身抗生素或抗微生物治疗时
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）
• 已知活动性原发性免疫缺陷病史
• 同种异体器官移植史
• 在进入研究前 30 天内或在接受研究治疗后 30 天内接受过减毒活疫苗接种。
• 会干扰研究药物吸收的胃肠道疾病或异常
• 严重疾病或伴随的非肿瘤疾病，例如神经系统疾病、精神疾病、传染病或活动性溃疡（胃肠道、皮肤）或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，并且根据研究者的判断，患者不适合参加研究
• 性活跃且不愿在试验期间指定的持续时间内使用医学上可接受的避孕方法（例如植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器或参与女性进行输精管切除术的伴侣、参与男性使用避孕套）的患者和积极治疗结束后
• 怀孕或哺乳期女性患者在开始研究治疗之前必须进行阴性妊娠试验（尿液或血清中的 β-HCG 试验）
• 心理、家庭、社会或地理因素可能会妨碍遵守研究方案和随访时间表
• 酗酒或滥用药物
• 在纳入试验前的过去 6 个月内体重明显减轻（> 体重的 20%）
• 活动性结核病史