活性化ホスホイノシチド 3-キナーゼ δ 症候群に対するラパマイシン治療

活性化ホスホイノシチド 3-キナーゼ δ 症候群 (APDS) は、PIK3CD 遺伝子の変異によって引き起こされる、最近報告された常染色体優性原発性免疫不全症 (PID) です。 APDS の症状には、主に再発性呼吸器感染症、持続性エプスタイン-バーウイルス (EBV)/サイトメガロウイルス (CMV) 感染、リンパ節腫脹、脾腫、CD4+T 細胞リンパ球減少症、および高 IgM 症候群が含まれます。 PIK3CD は、主に白血球で発現するホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K) の触媒サブユニットである p110δ をコードし、その増殖、活性化、および生存に重要です。 機能獲得型 (GOF) PIK3CD 変異は、下流のメディエーター Akt と哺乳動物のラパマイシン標的 (mTOR) が過剰リン酸化された状態で、PI3Kδ 活動亢進を引き起こします。 患者由来のリンパ球では、ホスファチジルイノシトール 3,4,5-三リン酸およびリン酸化 AKT タンパク質のレベルが上昇していました。 mTOR の過剰活性化は、キナーゼのリン酸化と解糖の増加を増加させ、その結果、最終分化した CD8+ T 細胞集団の増殖と老化が促進されます。

これらの APDS 患者に対する最適な治療法はまだ決定されていません。しかし、多くの種類の治療アプローチがあります (抗感染症予防、免疫グロブリン置換、従来の免疫抑制剤、PI3K/mTOR 阻害剤、造血幹細胞移植)。 APDS患者は、免疫グロブリンの補充と抗生物質による治療を受けることがよくあります。 造血幹細胞移植 (HSCT) は、現在、APDS 患者の治療に有効です。ただし、ドナーのキメリズムと有効性の程度を判断するための長期的なフォローアップが必要です。 迅速な適切な適合ドナーがいない、または重篤な疾患状態によりHSCTを延期せざるを得ない被験者が何人かいます.阻害剤ラパマイシンの哺乳類/機械的標的は、循環T細胞プロファイルを改善することが報告されました. 以前の研究の個々の患者は、ラパマイシンを服用している間に非腫瘍性リンパ球増殖の減少を経験しました。

この研究の研究者は、慎重に選択された APDS 患者の治療におけるラパマイシンの有効性と安全性を評価したいと考えています。