Rapamycin behandling for aktivert fosfoinositid 3-kinase δ syndrom

Aktivert fosfoinositid 3-kinase δ-syndrom (APDS) er en nylig beskrevet autosomal dominant primær immunsvikt (PID), forårsaket av mutasjonene i PIK3CD-genet. Manifestasjoner av APDS inkluderer hovedsakelig tilbakevendende luftveisinfeksjoner, vedvarende Epstein-Barr-virus (EBV)/cytomegalovirus (CMV)-infeksjoner, lymfadenopati, splenomegali, CD4+T-celle lymfopeni og hyper-IgM syndrom. PIK3CD koder for p110δ, den katalytiske underenheten av fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) som hovedsakelig uttrykkes i leukocytter, og er kritisk for deres spredning, aktivering og overlevelse. Gain-of-function (GOF) PIK3CD-mutasjoner fører til PI3Kδ-hyperaktivitet, med nedstrøms mediatorer Akt og mammilian target for rapamycin (mTOR) hyperfosforylert. Pasientavledede lymfocytter hadde økte nivåer av fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfat og fosforylert AKT-protein. Hyperaktivering av mTOR øker fosforylering av kinaser og økt glykolyse som resulterer i økt spredning og senescens av terminalt differensierte CD8+ Tcell-populasjoner.

Den optimale behandlingen for disse APDS-pasientene er ennå ikke bestemt; Det finnes imidlertid mange typer terapeutiske tilnærminger (anti-infeksjonsprofylakse, immunglobulinerstatning, konvensjonelle immunsuppressiva, PI3K/mTOR-hemmere og hematopoetisk stamcelletransplantasjon). APDS-pasientene får ofte behandling med immunglobulinerstatning og antibiotika. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) har for tiden vært kurativ hos APDS-pasienter; Det er imidlertid nødvendig med langsiktig oppfølging for å bestemme graden av donorkimerisme og effekt. Det er flere forsøkspersoner uten en rask egnet matchet donor eller for hvem de kritiske sykdomstilstandene tvinger til å utsette HSCT. Pattedyr/mekanistiske målet for hemmeren rapamycin ble rapportert å forbedre sirkulerende T-celleprofiler. Individuelle pasienter i tidligere studier opplevde en reduksjon i ikke-neoplastisk lymfoproliferasjon mens de tok rapamycin.

Etterforskerne i denne studien håper å evaluere effekten og sikkerheten til rapamycin i behandlingen for nøye utvalgte pasienter med APDS.