Rapamycin kezelés aktivált foszfoinozitid 3-kináz δ szindróma kezelésére
A rapamicin terápia hatékonysága és biztonságossága aktivált foszfoinozitid 3-kináz δ szindrómában szenvedő betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az aktivált foszfoinozitid 3-kináz δ szindróma (APDS) egy nemrégiben leírt autoszomális domináns primer immunhiány (PID), amelyet a PIK3CD gén mutációi okoznak. Az APDS megnyilvánulásai elsősorban a visszatérő légúti fertőzések, a perzisztens Epstein-Barr vírus (EBV)/citomegalovírus (CMV) fertőzések, lymphadenopathia, splenomegalia, CD4+T sejt lymphopenia és hyper-IgM szindróma. A PIK3CD a p110δ-t kódolja, a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) katalitikus alegységét, amely főként leukocitákban expresszálódik, és kritikus fontosságú azok proliferációja, aktivációja és túlélése szempontjából. A funkciónövekedés (GOF) PIK3CD mutációi PI3Kδ hiperaktivitáshoz vezetnek, az Akt downstream mediátorok és a rapamicin (mTOR) mammilián célpontja hiperfoszforilálva. A betegektől származó limfocitákban megnövekedett a foszfatidil-inozitol-3,4,5-trifoszfát és a foszforilált AKT fehérje szintje. Az mTOR hiperaktivációja fokozza a kinázok foszforilációját és fokozza a glikolízist, ami a terminálisan differenciált CD8+ T-sejtpopulációk fokozott proliferációját és öregedését eredményezi.
Ezen APDS-betegek optimális kezelése még nincs meghatározva; azonban sokféle terápiás megközelítés létezik (fertőzés elleni profilaxis, immunglobulinpótlás, hagyományos immunszuppresszánsok, PI3K/mTOR inhibitorok és hematopoietikus őssejt-transzplantáció). Az APDS-betegek gyakran kapnak immunglobulinpótlást és antibiotikumokat. A hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) jelenleg gyógyító hatású APDS-betegeknél; azonban hosszabb távú nyomon követésre van szükség a donor kiméra mértékének és hatékonyságának meghatározásához. Számos alany nem rendelkezik azonnali megfelelő donorral, vagy akiknél a kritikus betegségi állapotok a HSCT elhalasztását kényszerítik. A rapamicin inhibitor emlős/mechanikus célpontja javítja a keringő T-sejtek profilját. A korábbi vizsgálatokban részt vevő betegeknél a nem neoplasztikus limfoproliferáció csökkenését tapasztalták a rapamicin szedése közben.
A tanulmány kutatói azt remélik, hogy értékelni tudják a rapamicin hatékonyságát és biztonságosságát a gondosan kiválasztott APDS-ben szenvedő betegek kezelésében.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Weili Yan, Ph.D.
- Telefonszám: 86-21-64931913
- E-mail: yanwl@fudan.edu.cn
Tanulmányi helyek
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Kína, 201102
- Toborzás
- Children's Hospital of Fudan University
-
Shanghai, Shanghai, Kína
- Toborzás
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Aktivált foszfoinozitid 3-kináz δ szindrómában szenvedő betegek
- Legfeljebb 18 éves
Kizárási kritériumok:
- Súlyos gombás fertőzésben szenvedő betegek
- Súlyos szövődményekkel küzdő betegek
- Szülői beleegyezés hiánya
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Rapamycin
Aktivált foszfoinozitid 3-kináz δ szindrómában szenvedő betegek kezelése
|
A funkciónövekedés (GOF) PIK3CD mutációi PI3Kδ hiperaktivitáshoz vezetnek, az Akt és mTOR downstream mediátorok hiperfoszforilálásával.
A rapamicin inhibitor rapamicin emlős/mechanikus célpontja hatékony lehet a betegség progressziójának szabályozásában.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Ismétlődő fertőzések gyakorisága
Időkeret: 5 év
|
A betegek visszatérő fertőzéseinek gyakorisága, mint a rapamicin hatékonyságának mutatója.
|
5 év
|
|
Hepatosplenomegalia
Időkeret: 5 év
|
A hepatosplenomegalia változásai rapamicin kezeléssel.
|
5 év
|
|
Limfocita részhalmaz
Időkeret: 5 év
|
A limfociták alcsoport változásait áramlási citometriával értékeltük.
|
5 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Nemkívánatos események előfordulása
Időkeret: 5 év
|
Váratlan toxikus mellékhatások a rapamicin alkalmazása során és után
|
5 év
|
Együttműködők és nyomozók
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Patológiás folyamatok
- Immunrendszeri betegségek
- Betegség
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Szindróma
- Immunhiányos szindrómák
- Elsődleges immunhiányos betegségek
- A gyógyszerek élettani hatásai
- Fertőzésgátló szerek
- Antineoplasztikus szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Antibakteriális szerek
- Antibiotikumok, daganatellenes szerek
- Gombaellenes szerek
- Sirolimus
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- RTAPDS
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .