Traitement à la rapamycine du syndrome de la phosphoinositide 3-kinase δ activée

Le syndrome de la phosphoinositide 3-kinase δ activée (APDS) est un déficit immunitaire primaire autosomique dominant (DIP) récemment décrit, causé par des mutations du gène PIK3CD. Les manifestations de l'APDS comprennent principalement des infections récurrentes des voies respiratoires, des infections persistantes par le virus d'Epstein-Barr (EBV)/cytomégalovirus (CMV), une lymphadénopathie, une splénomégalie, une lymphopénie à cellules CD4+T et un syndrome hyper-IgM. PIK3CD code p110δ, la sous-unité catalytique de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) qui s'exprime principalement dans les leucocytes, étant critique pour leur prolifération, leur activation et leur survie. Les mutations de gain de fonction (GOF) PIK3CD conduisent à une hyperactivité de PI3Kδ, avec les médiateurs en aval Akt et la cible mammilienne de la rapamycine (mTOR) hyperphosphorylés. Les lymphocytes dérivés du patient présentaient des niveaux accrus de phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate et de protéine AKT phosphorylée. L'hyperactivation de mTOR augmente la phosphorylation des kinases et l'augmentation de la glycolyse, ce qui entraîne une prolifération et une sénescence accrues des populations de cellules T CD8+ différenciées en phase terminale.

Le traitement optimal pour ces patients APDS n'est pas encore déterminé ; cependant, il existe de nombreux types d'approches thérapeutiques (prophylaxie anti-infectieuse, remplacement des immunoglobulines, immunosuppresseurs conventionnels, inhibiteurs de PI3K/mTOR et greffe de cellules souches hématopoïétiques). Les patients APDS reçoivent fréquemment un traitement par substitution d'immunoglobulines et des antibiotiques. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est actuellement curative chez les patients APDS ; cependant, un suivi à plus long terme pour déterminer le degré de chimérisme et d'efficacité du donneur est nécessaire. Il existe plusieurs sujets sans donneur apparié approprié rapide ou pour lesquels les conditions critiques de la maladie obligent à reporter la GCSH. Il a été rapporté que la cible mammifère/mécaniste de l'inhibiteur de la rapamycine améliorait les profils des lymphocytes T circulants. Les patients individuels dans les études précédentes ont connu une diminution de la lymphoprolifération non néoplasique lors de la prise de rapamycine.

Les chercheurs de cette étude espèrent évaluer l'efficacité et l'innocuité de la rapamycine dans le traitement de patients soigneusement sélectionnés atteints d'APDS.