Rapamycine-behandeling voor geactiveerd fosfoinositide 3-kinase δ-syndroom
Werkzaamheid en veiligheid van Rapamycine-therapie voor patiënten met geactiveerd fosfoinositide 3-kinase δ-syndroom
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Geactiveerd fosfoinositide 3-kinase δ-syndroom (APDS) is een recent beschreven autosomaal dominante primaire immunodeficiëntie (PID), veroorzaakt door de mutaties in het PIK3CD-gen. De manifestaties van APDS omvatten voornamelijk recidiverende luchtweginfecties, aanhoudende Epstein-Barr-virus (EBV)/cytomegalovirus (CMV)-infecties, lymfadenopathie, splenomegalie, CD4+T-cellymfopenie en hyper-IgM-syndroom. PIK3CD codeert voor p110δ, de katalytische subeenheid van fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) die voornamelijk tot expressie komt in leukocyten en cruciaal is voor hun proliferatie, activering en overleving. Gain-of-function (GOF) PIK3CD-mutaties leiden tot PI3Kδ-hyperactiviteit, met de stroomafwaartse bemiddelaars Akt en zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) hypergefosforyleerd. Van patiënt afkomstige lymfocyten hadden verhoogde niveaus van fosfatidylinositol 3,4,5-trifosfaat en gefosforyleerd AKT-eiwit. Hyperactivering van mTOR verhoogt de fosforylering van kinasen en verhoogde glycolyse, wat resulteert in verbeterde proliferatie en senescentie van terminaal gedifferentieerde CD8+ T-celpopulaties.
De optimale behandeling voor deze APDS-patiënten is nog niet bepaald; er zijn echter vele soorten therapeutische benaderingen (anti-infectieprofylaxe, vervanging van immunoglobuline, conventionele immunosuppressiva, PI3K/mTOR-remmers en hematopoëtische stamceltransplantatie). De APDS-patiënten worden vaak behandeld met immunoglobulinevervanging en antibiotica. Hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) is momenteel curatief bij APDS-patiënten; er is echter een follow-up op langere termijn vereist om de mate van donorchimerisme en werkzaamheid te bepalen. Er zijn verschillende proefpersonen zonder onmiddellijk een geschikte gematchte donor of voor wie de kritieke ziektetoestanden dwingen om HSCT uit te stellen. Er werd gerapporteerd dat het zoogdier/mechanistische doelwit van remmer rapamycine de circulerende T-celprofielen verbetert. Individuele patiënten in eerdere onderzoeken ervoeren een afname van niet-neoplastische lymfoproliferatie tijdens het gebruik van rapamycine.
De onderzoekers in deze studie hopen de werkzaamheid en veiligheid van rapamycine bij de behandeling van zorgvuldig geselecteerde patiënten met APDS te evalueren.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, China, 201102
- Children's Hospital of Fudan University
-
Shanghai, Shanghai, China
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met geactiveerd fosfoinositide 3-kinase δ-syndroom
- Niet ouder dan 18 jaar
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met een ernstige schimmelinfectie
- Patiënten met ernstige complicaties
- Gebrek aan toestemming van de ouders
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Rapamycine
Behandeling voor patiënten met geactiveerd fosfoinositide 3-kinase δ-syndroom
|
Gain-of-function (GOF) PIK3CD-mutaties leiden tot PI3Kδ-hyperactiviteit, met de stroomafwaartse bemiddelaars Akt en mTOR hypergefosforyleerd.
Het zoogdier-/mechanistische doelwit van rapamycineremmer rapamycine kan effectief zijn om de voortgang van deze ziekte te beheersen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Frequentie van terugkerende infecties
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Frequentie van terugkerende infecties van de patiënten als indicatoren voor de werkzaamheid van rapamycine.
|
5 jaar
|
|
Hepatosplenomegalie
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Veranderingen in hepatosplenomegalie bij behandeling met rapamycine.
|
5 jaar
|
|
Lymfocyt subgroep
Tijdsspanne: 5 jaar
|
De veranderingen van de subgroep van lymfocyten werden geëvalueerd door middel van flowcytometrie.
|
5 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van bijwerkingen
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Onverwachte toxische bijwerkingen tijdens en na het gebruik van rapamycine
|
5 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jinqiao Sun, Ph.D.,M.D, Children's Hospital of Fudan University
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Ziekten van het immuunsysteem
- Ziekte
- Genetische ziekten, aangeboren
- Syndroom
- Immunologische deficiëntie syndromen
- Primaire immunodeficiëntieziekten
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Anti-infectieuze middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antibacteriële middelen
- Antibiotica, antineoplastiek
- Antischimmelmiddelen
- Sirolimus
Andere studie-ID-nummers
- RTAPDS
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .