Leczenie rapamycyną zespołu aktywowanej 3-kinazy fosfoinozytydu δ
Skuteczność i bezpieczeństwo terapii rapamycyną u pacjentów z zespołem aktywowanej 3-kinazy fosfoinozytydu δ
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Zespół aktywowanej 3-kinazy fosfoinozytydu δ (APDS) jest niedawno opisanym autosomalnym dominującym pierwotnym niedoborem odporności (PID), spowodowanym mutacjami w genie PIK3CD. Objawy APDS obejmują głównie nawracające infekcje dróg oddechowych, przetrwałe zakażenia wirusem Epsteina-Barra (EBV)/wirusem cytomegalii (CMV), limfadenopatię, splenomegalię, limfopenię limfocytów T CD4+ i zespół hiper-IgM. PIK3CD koduje p110δ, podjednostkę katalityczną 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K), która ulega ekspresji głównie w leukocytach i ma kluczowe znaczenie dla ich proliferacji, aktywacji i przeżycia. Wzmocnienie funkcji (GOF) Mutacje PIK3CD prowadzą do nadaktywności PI3Kδ, z hiperfosforylacją dalszych mediatorów Akt i ssaczego celu rapamycyny (mTOR). Limfocyty pochodzące od pacjentów miały podwyższony poziom 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu i fosforylowanego białka AKT. Hiperaktywacja mTOR zwiększa fosforylację kinaz i zwiększoną glikolizę, co skutkuje zwiększoną proliferacją i starzeniem się terminalnie zróżnicowanych populacji komórek T CD8+.
Optymalne leczenie tych pacjentów z APDS nie zostało jeszcze określone; istnieje jednak wiele rodzajów podejść terapeutycznych (profilaktyka przeciwinfekcyjna, substytucja immunoglobulin, konwencjonalne leki immunosupresyjne, inhibitory PI3K/mTOR i przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych). Pacjenci z APDS często otrzymują leczenie zastępcze immunoglobulinami i antybiotykami. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) jest obecnie środkiem leczniczym u pacjentów z APDS; wymagana jest jednak długoterminowa obserwacja w celu określenia stopnia chimeryzmu dawcy i skuteczności. Istnieje kilka osób bez natychmiastowego odpowiedniego dopasowanego dawcy lub dla których krytyczne stany chorobowe zmuszają do odroczenia HSCT. Doniesiono, że ssaczy/mechanistyczny cel inhibitora rapamycyny poprawia profile krążących komórek T. Pojedynczy pacjenci we wcześniejszych badaniach doświadczyli zmniejszenia nienowotworowej limfoproliferacji podczas przyjmowania rapamycyny.
Badacze w tym badaniu mają nadzieję ocenić skuteczność i bezpieczeństwo rapamycyny w leczeniu starannie wybranych pacjentów z APDS.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Chiny, 201102
- Children's Hospital of Fudan University
-
Shanghai, Shanghai, Chiny
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci z zespołem aktywowanej 3-kinazy fosfoinozytydu δ
- Nie więcej niż 18 lat
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci z ciężkim zakażeniem grzybiczym
- Pacjenci z poważnymi powikłaniami
- Brak zgody rodziców
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Rapamycyna
Leczenie pacjentów z zespołem aktywowanej 3-kinazy fosfoinozytydu δ
|
Wzmocnienie funkcji (GOF) Mutacje PIK3CD prowadzą do nadaktywności PI3Kδ, z hiperfosforylacją dalszych mediatorów Akt i mTOR.
Ssak/mechanistyczny cel inhibitora rapamycyny, rapamycyny, może być skuteczny w kontrolowaniu postępu tej choroby.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstotliwość nawracających infekcji
Ramy czasowe: 5 lat
|
Częstość nawracających infekcji pacjentów jako wskaźniki skuteczności rapamycyny.
|
5 lat
|
|
Hepatosplenomegalia
Ramy czasowe: 5 lat
|
Zmiany w hepatosplenomegalii z leczeniem rapamycyną.
|
5 lat
|
|
Podzbiór limfocytów
Ramy czasowe: 5 lat
|
Zmiany podzbioru limfocytów oceniano za pomocą cytometrii przepływowej.
|
5 lat
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Występowanie zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: 5 lat
|
Nieoczekiwane toksyczne zdarzenia niepożądane podczas i po zastosowaniu rapamycyny
|
5 lat
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Jinqiao Sun, Ph.D.,M.D, Children's Hospital of Fudan University
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Procesy patologiczne
- Choroby układu odpornościowego
- Choroba
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Zespół
- Zespoły niedoboru odporności
- Pierwotne niedobory odporności
- Fizjologiczne skutki leków
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki przeciwbakteryjne
- Antybiotyki, Przeciwnowotworowe
- Środki przeciwgrzybicze
- Syrolimus
Inne numery identyfikacyjne badania
- RTAPDS
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .