Rapamycin-Behandlung für das aktivierte Phosphoinositid-3-Kinase-δ-Syndrom
7. Juli 2024 aktualisiert von: Jinqiao Sun, Children's Hospital of Fudan University
Wirksamkeit und Sicherheit der Rapamycin-Therapie für Patienten mit aktiviertem Phosphoinositid-3-Kinase-δ-Syndrom
Der Zweck dieser vorgeschlagenen Forschung ist die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Rapamycin-Therapie bei Patienten mit aktiviertem Phosphoinositid-3-Kinase-δ-Syndrom (APDS).
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das aktivierte Phosphoinositid-3-Kinase-δ-Syndrom (APDS) ist ein kürzlich beschriebener autosomal-dominanter primärer Immundefekt (PID), der durch Mutationen im PIK3CD-Gen verursacht wird. Die Manifestationen von APDS umfassen hauptsächlich rezidivierende Atemwegsinfektionen, persistierende Epstein-Barr-Virus (EBV)/Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen, Lymphadenopathie, Splenomegalie, CD4+T-Zell-Lymphopenie und Hyper-IgM-Syndrom. PIK3CD kodiert für p110δ, die katalytische Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), die hauptsächlich in Leukozyten exprimiert wird und für deren Proliferation, Aktivierung und Überleben entscheidend ist. Gain-of-Function (GOF)-PIK3CD-Mutationen führen zu PI3Kδ-Hyperaktivität, wobei die nachgeschalteten Mediatoren Akt und das Mammilian-Target von Rapamycin (mTOR) hyperphosphoryliert werden. Von Patienten stammende Lymphozyten wiesen erhöhte Spiegel von Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat und phosphoryliertem AKT-Protein auf. Die Hyperaktivierung von mTOR erhöht die Phosphorylierung von Kinasen und erhöht die Glykolyse, was zu einer verstärkten Proliferation und Seneszenz von terminal differenzierten CD8+-T-Zellpopulationen führt.
Die optimale Behandlung für diese APDS-Patienten steht noch nicht fest; Allerdings gibt es vielfältige Therapieansätze (Antiinfektionsprophylaxe, Immunglobulinersatz, konventionelle Immunsuppressiva, PI3K/mTOR-Hemmer und hämatopoetische Stammzelltransplantation). Die APDS-Patienten erhalten häufig eine Behandlung mit Immunglobulinersatz und Antibiotika. Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) ist derzeit bei APDS-Patienten kurativ; jedoch ist eine längerfristige Nachsorge erforderlich, um den Grad des Spender-Chimärismus und die Wirksamkeit zu bestimmen. Es gibt mehrere Probanden ohne einen zeitnahen geeigneten passenden Spender oder bei denen die kritischen Krankheitsbedingungen eine Verschiebung der HSCT erzwingen. Es wurde berichtet, dass das Säugetier-/mechanistische Ziel des Inhibitors Rapamycin die Profile zirkulierender T-Zellen verbessert. Bei einzelnen Patienten in früheren Studien kam es während der Einnahme von Rapamycin zu einer Abnahme der nicht-neoplastischen Lymphoproliferation.
Die Forscher dieser Studie hoffen, die Wirksamkeit und Sicherheit von Rapamycin bei der Behandlung sorgfältig ausgewählter Patienten mit APDS zu bewerten.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
30
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, China, 201102
- Children's Hospital of Fudan University
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Shanghai, Shanghai, China
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Nicht älter als 18 Jahre (Kind, Erwachsene)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit aktiviertem Phosphoinositid-3-Kinase-δ-Syndrom
- Nicht älter als 18 Jahre
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit schwerer Pilzinfektion
- Patienten mit schweren Komplikationen
- Fehlende Zustimmung der Eltern
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Rapamycin
Behandlung von Patienten mit aktiviertem Phosphoinositid-3-Kinase-δ-Syndrom
|
Gain-of-Function (GOF)-PIK3CD-Mutationen führen zu PI3Kδ-Hyperaktivität, wobei die nachgeschalteten Mediatoren Akt und mTOR hyperphosphoryliert werden.
Das Säugetier/mechanistische Ziel des Rapamycin-Inhibitors Rapamycin kann wirksam sein, um das Fortschreiten dieser Krankheit zu kontrollieren.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Häufigkeit wiederkehrender Infektionen
Zeitfenster: 5 Jahre
|
Häufigkeit rezidivierender Infektionen der Patienten als Indikatoren für die Wirksamkeit von Rapamycin.
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5 Jahre
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Hepatosplenomegalie
Zeitfenster: 5 Jahre
|
Veränderungen der Hepatosplenomegalie mit Rapamycin-Behandlung.
|
5 Jahre
|
|
Lymphozyten-Untergruppe
Zeitfenster: 5 Jahre
|
Die Veränderungen der Lymphozyten-Untergruppe wurden durch Durchflusszytometrie bewertet.
|
5 Jahre
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Auftreten von unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 5 Jahre
|
Unerwartete toxische Nebenwirkungen während und nach der Anwendung von Rapamycin
|
5 Jahre
|
Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Ermittler
- Hauptermittler: Jinqiao Sun, Ph.D.,M.D, Children's Hospital of Fudan University
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
1. Dezember 2017
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
30. November 2022
Studienabschluss (Tatsächlich)
30. November 2023
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
12. Dezember 2017
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
19. Dezember 2017
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
26. Dezember 2017
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
9. Juli 2024
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
7. Juli 2024
Zuletzt verifiziert
1. Juli 2024
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Erkrankungen des Immunsystems
- Erkrankung
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Syndrom
- Immunologische Mangelsyndrome
- Primäre Immunschwächekrankheiten
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Antiinfektiva
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antibakterielle Mittel
- Antibiotika, antineoplastische
- Antimykotika
- Sirolimus
Andere Studien-ID-Nummern
- RTAPDS
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
NEIN
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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