Лечение рапамицином синдрома активированной фосфоинозитид-3-киназы δ
Эффективность и безопасность терапии рапамицином у пациентов с синдромом активированной фосфоинозитид-3-киназы δ
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Синдром активированной фосфоинозитид-3-киназы δ (APDS) представляет собой недавно описанный аутосомно-доминантный первичный иммунодефицит (PID), вызванный мутациями в гене PIK3CD. Проявления APDS в основном включают рецидивирующие инфекции дыхательных путей, персистирующие инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр (EBV)/цитомегаловирусом (CMV), лимфаденопатию, спленомегалию, CD4+T-лимфопению и синдром гипер-IgM. PIK3CD кодирует p110δ, каталитическую субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая в основном экспрессируется в лейкоцитах и имеет решающее значение для их пролиферации, активации и выживания. Мутации PIK3CD с приобретением функции (GOF) приводят к гиперактивности PI3Kδ с гиперфосфорилированием нижестоящих медиаторов Akt и мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Лимфоциты, полученные от пациентов, имели повышенный уровень фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата и фосфорилированного белка AKT. Гиперактивация mTOR увеличивает фосфорилирование киназ и усиление гликолиза, что приводит к усилению пролиферации и старению терминально дифференцированных популяций CD8+ T-клеток.
Оптимальное лечение этих пациентов с APDS еще не определено; однако существует много видов терапевтических подходов (противоинфекционная профилактика, заместительная терапия иммуноглобулином, обычные иммунодепрессанты, ингибиторы PI3K/mTOR и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток). Пациенты с APDS часто получают заместительную терапию иммуноглобулином и антибиотики. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в настоящее время излечивает пациентов с APDS; однако требуется более длительное наблюдение для определения степени донорского химеризма и эффективности. Есть несколько субъектов, у которых нет подходящего совместимого донора или для которых критические состояния заболевания вынуждают отложить ТГСК. Сообщалось, что млекопитающие / механистическая мишень ингибитора рапамицина улучшают профили циркулирующих Т-клеток. У отдельных пациентов в предыдущих исследованиях наблюдалось снижение неопухолевой лимфопролиферации при приеме рапамицина.
Исследователи в этом исследовании надеются оценить эффективность и безопасность рапамицина при лечении тщательно отобранных пациентов с APDS.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Китай, 201102
- Children's Hospital of Fudan University
-
Shanghai, Shanghai, Китай
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с синдромом активированной фосфоинозитид-3-киназы δ
- Не старше 18 лет
Критерий исключения:
- Пациенты с тяжелой грибковой инфекцией
- Пациенты с серьезными осложнениями
- Отсутствие согласия родителей
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Рапамицин
Лечение пациентов с синдромом активированной фосфоинозитид-3-киназы δ
|
Мутации PIK3CD с приобретением функции (GOF) приводят к гиперактивности PI3Kδ с гиперфосфорилированием нижестоящих медиаторов Akt и mTOR.
Млекопитающие/механистическая мишень ингибитора рапамицина рапамицина может быть эффективной для контроля прогрессирования этого заболевания.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота рецидивирующих инфекций
Временное ограничение: 5 лет
|
Частота рецидивирующих инфекций у пациентов как показатель эффективности рапамицина.
|
5 лет
|
|
Гепатоспленомегалия
Временное ограничение: 5 лет
|
Изменения гепатоспленомегалии при лечении рапамицином.
|
5 лет
|
|
Подмножество лимфоцитов
Временное ограничение: 5 лет
|
Изменения субпопуляции лимфоцитов оценивали с помощью проточной цитометрии.
|
5 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: 5 лет
|
Неожиданные токсические нежелательные явления во время и после применения рапамицина
|
5 лет
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Jinqiao Sun, Ph.D.,M.D, Children's Hospital of Fudan University
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Заболевания иммунной системы
- Болезнь
- Генетические заболевания, врожденные
- Синдром
- Синдромы иммунологического дефицита
- Первичные иммунодефицитные заболевания
- Физиологические эффекты лекарств
- Противоинфекционные агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Антибактериальные агенты
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Противогрибковые агенты
- Сиролимус
Другие идентификационные номера исследования
- RTAPDS
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .