Tratamento com rapamicina para a síndrome de fosfoinositídeo 3-quinase δ ativada
Eficácia e segurança da terapia com rapamicina para pacientes com síndrome de fosfoinositídeo 3-quinase δ ativada
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A síndrome da fosfoinositídeo 3-quinase δ ativada (APDS) é uma imunodeficiência primária (IDP) autossômica dominante recentemente descrita, causada por mutações no gene PIK3CD. As manifestações da APDS incluem principalmente infecções recorrentes do trato respiratório, infecções persistentes por vírus Epstein-Barr (EBV)/citomegalovírus (CMV), linfadenopatia, esplenomegalia, linfopenia de células T CD4+ e síndrome de hiper-IgM. PIK3CD codifica p110δ, a subunidade catalítica da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) que se expressa principalmente em leucócitos, sendo fundamental para sua proliferação, ativação e sobrevivência. As mutações PIK3CD de ganho de função (GOF) levam à hiperatividade de PI3Kδ, com os mediadores a jusante Akt e o alvo mamífero da rapamicina (mTOR) hiperfosforilados. Linfócitos derivados de pacientes tinham níveis aumentados de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato e proteína AKT fosforilada. A hiperativação de mTOR aumenta a fosforilação de quinases e aumenta a glicólise que resulta em maior proliferação e senescência de populações de células T CD8+ diferenciadas terminalmente.
O tratamento ideal para esses pacientes com APDS ainda não foi determinado; no entanto, existem vários tipos de abordagens terapêuticas (profilaxia anti-infecciosa, reposição de imunoglobulinas, imunossupressores convencionais, inibidores de PI3K/mTOR e transplante de células-tronco hematopoiéticas). Os pacientes com APDS freqüentemente recebem tratamento com reposição de imunoglobulinas e antibióticos. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) tem sido atualmente curativo em pacientes com APDS; no entanto, é necessário um acompanhamento de longo prazo para determinar o grau de quimerismo e eficácia do doador. Há vários indivíduos sem um doador compatível compatível imediato ou para quem as condições críticas da doença forçam a adiar o HSCT. Foi relatado que o alvo mamífero/mecanicista do inibidor rapamicina melhora os perfis de células T circulantes. Pacientes individuais em estudos anteriores experimentaram uma diminuição na linfoproliferação não neoplásica enquanto tomavam rapamicina.
Os investigadores deste estudo esperam avaliar a eficácia e segurança da rapamicina no tratamento de pacientes cuidadosamente selecionados com APDS.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Weili Yan, Ph.D.
- Número de telefone: 86-21-64931913
- E-mail: yanwl@fudan.edu.cn
Locais de estudo
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-
Shanghai
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Shanghai, Shanghai, China, 201102
- Recrutamento
- Children's Hospital of Fudan University
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Shanghai, Shanghai, China
- Recrutamento
- Children's Hospital of Fudan University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com síndrome de fosfoinositídeo 3-quinase δ ativada
- Não mais de 18 anos
Critério de exclusão:
- Pacientes com infecção fúngica grave
- Pacientes com complicações graves
- Falta de consentimento dos pais
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Rapamicina
Tratamento para pacientes com síndrome de fosfoinositídeo 3-quinase δ ativada
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Mutações de PIK3CD de ganho de função (GOF) levam à hiperatividade de PI3Kδ, com os mediadores a jusante Akt e mTOR hiperfosforilados.
O alvo mamífero/mecanicista do inibidor da rapamicina, a rapamicina, pode ser eficaz para controlar o progresso desta doença.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Frequência de infecções recorrentes
Prazo: 5 anos
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Frequência de infecções recorrentes dos pacientes como indicadores da eficácia da rapamicina.
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5 anos
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Hepatoesplenomegalia
Prazo: 5 anos
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Alterações na hepatoesplenomegalia com o tratamento com rapamicina.
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5 anos
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Subconjunto de linfócitos
Prazo: 5 anos
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As alterações do subconjunto de linfócitos foram avaliadas por citometria de fluxo.
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5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Incidência de Eventos Adversos
Prazo: 5 anos
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Eventos adversos tóxicos inesperados durante e após o uso de rapamicina
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5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do sistema imunológico
- Doença
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Síndrome
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Doenças de Imunodeficiência Primária
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Antifúngicos
- Sirolimo
Outros números de identificação do estudo
- RTAPDS
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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