Léčba rapamycinem pro syndrom aktivované fosfoinozitid 3-kinázy δ
Účinnost a bezpečnost léčby rapamycinem u pacientů se syndromem aktivované fosfoinozitid 3-kinázy δ
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Syndrom aktivované fosfoinositid 3-kinázy δ (APDS) je nedávno popsaná autozomálně dominantní primární imunodeficience (PID), způsobená mutacemi v genu PIK3CD. Mezi projevy APDS patří především recidivující infekce dýchacích cest, perzistující infekce virem Epstein-Barrové (EBV)/cytomegalovirem (CMV), lymfadenopatie, splenomegalie, lymfopenie CD4+T buněk a syndrom hyper-IgM. PIK3CD kóduje p1105, katalytickou podjednotku fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K), která se exprimuje hlavně v leukocytech, což je rozhodující pro jejich proliferaci, aktivaci a přežití. Gain-of-function (GOF) PIK3CD mutace vedou k hyperaktivitě PI3Kδ, s hyperfosforylovanými downstream mediátory Akt a savčím cílem rapamycinu (mTOR). Lymfocyty získané od pacienta měly zvýšené hladiny fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfátu a fosforylovaného proteinu AKT. Hyperaktivace mTOR zvyšuje fosforylaci kináz a zvýšenou glykolýzu, což vede ke zvýšené proliferaci a senescenci terminálně diferencovaných populací CD8+ T-buněk.
Optimální léčba pro tyto pacienty s APDS není dosud stanovena; existuje však mnoho druhů terapeutických přístupů (antiinfekční profylaxe, substituce imunoglobulinů, konvenční imunosupresiva, inhibitory PI3K/mTOR a transplantace hematopoetických kmenových buněk). Pacienti s APDS často dostávají léčbu imunoglobulinovou substitucí a antibiotiky. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je v současnosti u pacientů s APDS léčebná; je však nutné dlouhodobější sledování ke stanovení stupně chimérismu dárce a účinnosti. Existuje několik subjektů bez okamžitého vhodného vhodného dárce nebo u kterých kritické chorobné stavy nutí odložit HSCT. Bylo hlášeno, že savčí/mechanický cíl inhibitoru rapamycin zlepšuje profily cirkulujících T-buněk. U jednotlivých pacientů v předchozích studiích došlo při užívání rapamycinu ke snížení nenádorové lymfoproliferace.
Výzkumníci v této studii doufají, že vyhodnotí účinnost a bezpečnost rapamycinu při léčbě u pečlivě vybraných pacientů s APDS.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Weili Yan, Ph.D.
- Telefonní číslo: 86-21-64931913
- E-mail: yanwl@fudan.edu.cn
Studijní místa
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Čína, 201102
- Nábor
- Children's Hospital of Fudan University
-
Shanghai, Shanghai, Čína
- Nábor
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti se syndromem aktivované fosfoinositid 3-kinázy δ
- Ne více než 18 let
Kritéria vyloučení:
- Pacienti se závažnou plísňovou infekcí
- Pacienti se závažnými komplikacemi
- Nedostatek souhlasu rodičů
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Rapamycin
Léčba pacientů se syndromem aktivované fosfoinositid 3-kinázy δ
|
Gain-of-function (GOF) PIK3CD mutace vedou k hyperaktivitě PI3Kδ, přičemž downstream mediátory Akt a mTOR jsou hyperfosforylovány.
Savčí/mechanický cíl inhibitoru rapamycinu rapamycin může být účinný při kontrole postupu tohoto onemocnění.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence rekurentních infekcí
Časové okno: 5 let
|
Frekvence rekurentních infekcí pacientů jako indikátory účinnosti rapamycinu.
|
5 let
|
|
Hepatosplenomegalie
Časové okno: 5 let
|
Změny hepatosplenomegalie při léčbě rapamycinem.
|
5 let
|
|
Podskupina lymfocytů
Časové okno: 5 let
|
Změny podskupiny lymfocytů byly hodnoceny průtokovou cytometrií.
|
5 let
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt nežádoucích příhod
Časové okno: 5 let
|
Neočekávané toxické nežádoucí účinky během a po použití rapamycinu
|
5 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Onemocnění imunitního systému
- Choroba
- Genetické choroby, vrozené
- Syndrom
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Primární imunodeficitní onemocnění
- Fyziologické účinky léků
- Antiinfekční látky
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antibakteriální látky
- Antibiotika, antineoplastika
- Antifungální látky
- Sirolimus
Další identifikační čísla studie
- RTAPDS
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Aktivovaný PI3K-delta syndrom
-
Convalife (Shanghai) Co., Ltd.Zatím nenabíráme
-
GlaxoSmithKlineDokončenoAktivovaný PI3K-delta syndromSpojené království