Rapamycin behandling för aktiverat fosfoinositid 3-kinas δ syndrom
Effekt och säkerhet av Rapamycinterapi för patienter med aktiverat fosfoinositid 3-kinas δ-syndrom
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Aktiverat fosfoinositid 3-kinas δ-syndrom (APDS) är en nyligen beskriven autosomal dominant primär immunbrist (PID), orsakad av mutationerna i PIK3CD-genen. Manifestationerna av APDS inkluderar huvudsakligen återkommande luftvägsinfektioner, ihållande Epstein-Barr virus (EBV)/cytomegalovirus (CMV) infektioner, lymfadenopati, splenomegali, CD4+T cell lymfopeni och hyper-IgM syndrom. PIK3CD kodar för p110δ, den katalytiska subenheten av fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) som huvudsakligen uttrycks i leukocyter, vilket är avgörande för deras proliferation, aktivering och överlevnad. Gain-of-function (GOF) PIK3CD-mutationer leder till PI3Kδ-hyperaktivitet, med nedströmsmediatorerna Akt och mammilian target av rapamycin (mTOR) hyperfosforylerade. Patienthärledda lymfocyter hade ökade nivåer av fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfat och fosforylerat AKT-protein. Hyperaktivering av mTOR ökar fosforyleringen av kinaser och ökad glykolys som resulterar i ökad proliferation och åldrande av terminalt differentierade CD8+ Tcell-populationer.
Den optimala behandlingen för dessa APDS-patienter är ännu inte fastställd; det finns dock många typer av terapeutiska tillvägagångssätt (antiinfektionsprofylax, immunglobulinersättning, konventionella immunsuppressiva medel, PI3K/mTOR-hämmare och hematopoetisk stamcellstransplantation). APDS-patienterna får ofta behandling med immunglobulinersättning och antibiotika. Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) har för närvarande varit botande hos APDS-patienter; dock krävs uppföljning på längre sikt för att bestämma graden av givarchimerism och effektivitet. Det finns flera försökspersoner utan en omedelbar lämplig matchad donator eller för vilka de kritiska sjukdomstillstånden tvingar skjuta upp HSCT. Det däggdjurs-/mekanistiska målet för hämmaren rapamycin rapporterades förbättra cirkulerande T-cellsprofiler. Enskilda patienter i tidigare studier upplevde en minskning av nonneoplastisk lymfoproliferation när de tog rapamycin.
Utredarna i denna studie hoppas kunna utvärdera effektiviteten och säkerheten av rapamycin i behandlingen för noggrant utvalda patienter med APDS.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Kina, 201102
- Children's Hospital of Fudan University
-
Shanghai, Shanghai, Kina
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med aktiverat fosfoinositid 3-kinas δ-syndrom
- Inte äldre än 18 år
Exklusions kriterier:
- Patienter med allvarlig svampinfektion
- Patienter med allvarliga komplikationer
- Brist på föräldrarnas samtycke
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Rapamycin
Behandling för patienter med aktiverat fosfoinositid 3-kinas δ-syndrom
|
Gain-of-function (GOF) PIK3CD-mutationer leder till PI3Kδ-hyperaktivitet, med nedströmsmediatorerna Akt och mTOR hyperfosforylerade.
Det däggdjurs-/mekanistiska målet för rapamycinhämmaren rapamycin kan vara effektivt för att kontrollera utvecklingen av denna sjukdom.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frekvens av återkommande infektioner
Tidsram: 5 år
|
Frekvens av återkommande infektioner hos patienter som indikatorer på rapamycins effekt.
|
5 år
|
|
Hepatosplenomegali
Tidsram: 5 år
|
Förändringar i hepatosplenomegali med rapamycinbehandling.
|
5 år
|
|
Lymfocytundergrupp
Tidsram: 5 år
|
Förändringarna av lymfocyter undergrupp utvärderades med flödescytometri.
|
5 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av negativa händelser
Tidsram: 5 år
|
Oväntade toxiska biverkningar under och efter användning av rapamycin
|
5 år
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Jinqiao Sun, Ph.D.,M.D, Children's Hospital of Fudan University
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Immunsystemets sjukdomar
- Sjukdom
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Syndrom
- Immunologiska bristsyndrom
- Primära immunbristsjukdomar
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Anti-infektionsmedel
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Antibakteriella medel
- Antibiotika, antineoplastiska
- Antifungala medel
- Sirolimus
Andra studie-ID-nummer
- RTAPDS
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .