Rapamysiinihoito aktivoidun fosfoinositidin 3-kinaasi δ -oireyhtymään
Rapamysiinihoidon teho ja turvallisuus potilailla, joilla on aktivoitunut fosfoinositidi-3-kinaasi δ -oireyhtymä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Aktivoitu fosfoinositidi-3-kinaasi δ -oireyhtymä (APDS) on äskettäin kuvattu autosomaalinen dominantti primaarinen immuunipuutos (PID), joka johtuu PIK3CD-geenin mutaatioista. APDS:n ilmenemismuotoja ovat pääasiassa toistuvat hengitystieinfektiot, jatkuvat Epstein-Barr-virus (EBV)/sytomegalovirus (CMV) -infektiot, lymfadenopatia, splenomegalia, CD4+T-solujen lymfopenia ja hyper-IgM-oireyhtymä. PIK3CD koodaa p110δ:ta, fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (PI3K) katalyyttistä alayksikköä, joka ilmentyy pääasiassa leukosyyteissä ja on kriittinen niiden lisääntymiselle, aktivaatiolle ja eloonjäämiselle. GOF (Gain-of-function) PIK3CD-mutaatiot johtavat PI3Kδ-hyperaktiivisuuteen, jolloin alavirran välittäjät Akt ja rapamysiinin (mTOR) mammilian kohde hyperfosforyloituvat. Potilasperäisissä lymfosyyteissä oli kohonneet fosfatidyyli-inositoli-3,4,5-trifosfaatin ja fosforyloidun AKT-proteiinin tasot. mTOR:n hyperaktivaatio lisää kinaasien fosforylaatiota ja lisääntynyttä glykolyysiä, mikä johtaa terminaalisesti erilaistuneiden CD8+ T-solupopulaatioiden lisääntyneeseen proliferaatioon ja vanhenemiseen.
Optimaalista hoitoa näille APDS-potilaille ei ole vielä määritetty; On kuitenkin olemassa monenlaisia terapeuttisia lähestymistapoja (anti-infektion ehkäisy, immunoglobuliinikorvaus, tavanomaiset immunosuppressantit, PI3K/mTOR-estäjät ja hematopoieettisten kantasolujen siirto). APDS-potilaat saavat usein hoitoa immunoglobuliinikorvaushoidolla ja antibiooteilla. Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) on ollut tällä hetkellä parantava APDS-potilailla; kuitenkin tarvitaan pidemmän aikavälin seurantaa luovuttajan kimerismin ja tehokkuuden määrittämiseksi. On useita koehenkilöitä, joilla ei ole nopeaa sopivaa luovuttajaa tai joille kriittiset sairausolosuhteet pakottavat lykkäämään HSCT:tä. Rapamysiinin nisäkäs-/mekaanisen kohteen raportoitiin parantavan kiertävien T-soluprofiileja. Yksittäiset potilaat aiemmissa tutkimuksissa vähensivät ei-neoplastista lymfoproliferaatiota rapamysiinin käytön aikana.
Tämän tutkimuksen tutkijat toivovat voivansa arvioida rapamysiinin tehokkuutta ja turvallisuutta huolella valittujen APDS-potilaiden hoidossa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Kiina, 201102
- Children's Hospital of Fudan University
-
Shanghai, Shanghai, Kiina
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on aktivoitunut fosfoinositidi-3-kinaasi δ -oireyhtymä
- Enintään 18 vuotta vanha
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on vakava sieni-infektio
- Potilaat, joilla on vakavia komplikaatioita
- Vanhempien suostumuksen puute
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Rapamysiini
Hoito potilaille, joilla on aktivoitu fosfoinositidi-3-kinaasi δ -oireyhtymä
|
Gain-of-function (GOF) PIK3CD-mutaatiot johtavat PI3Kδ-hyperaktiivisuuteen, ja alavirran välittäjät Akt ja mTOR hyperfosforyloituvat.
Rapamysiini-inhibiittorin rapamysiinin nisäkäs/mekaaninen kohde voi olla tehokas tämän taudin etenemisen hallitsemiseksi.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toistuvien infektioiden esiintyvyys
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Potilaiden toistuvien infektioiden esiintymistiheys rapamysiinin tehokkuuden indikaattoreina.
|
5 vuotta
|
|
Hepatosplenomegalia
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Muutokset hepatosplenomegaliassa rapamysiinihoidon aikana.
|
5 vuotta
|
|
Lymfosyyttien alaryhmä
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Lymfosyyttien alajoukon muutokset arvioitiin virtaussytometrialla.
|
5 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittatapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Odottamattomat toksiset haittatapahtumat rapamysiinin käytön aikana ja sen jälkeen
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Jinqiao Sun, Ph.D.,M.D, Children's Hospital of Fudan University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
- Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Ohara O, Okada S, Kobayashi M, Morio T, Nonoyama S. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1672-1680.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055. Epub 2016 Jul 14.
- Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Apr;52(2):287-303. doi: 10.1007/s12016-016-8591-2.
- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Sairaus
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Oireyhtymä
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Primaariset immuunipuutostaudit
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Infektiota estävät aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Bakteerien vastaiset aineet
- Antibiootit, antineoplastiset
- Antifungaaliset aineet
- Sirolimus
Muut tutkimustunnusnumerot
- RTAPDS
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .