Trattamento con rapamicina per la sindrome da fosfoinositide 3-chinasi δ attivata

La sindrome da fosfoinositide 3-chinasi δ attivata (APDS) è un'immunodeficienza primaria autosomica dominante (PID) recentemente descritta, causata dalle mutazioni nel gene PIK3CD. Le manifestazioni di APDS includono principalmente infezioni ricorrenti del tratto respiratorio, infezioni persistenti da virus di Epstein-Barr (EBV)/citomegalovirus (CMV), linfoadenopatia, splenomegalia, linfopenia delle cellule T CD4+ e sindrome da iper-IgM. PIK3CD codifica p110δ, la subunità catalitica della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) che si esprime principalmente nei leucociti, essendo fondamentale per la loro proliferazione, attivazione e sopravvivenza. Le mutazioni PIK3CD con guadagno di funzione (GOF) portano all'iperattività di PI3Kδ, con i mediatori a valle Akt e il bersaglio mammiliano della rapamicina (mTOR) iperfosforilati. I linfociti derivati ​​dal paziente avevano livelli aumentati di fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato e proteina AKT fosforilata. L'iperattivazione di mTOR aumenta la fosforilazione delle chinasi e l'aumento della glicolisi che si traduce in una maggiore proliferazione e senescenza delle popolazioni di cellule T CD8 + differenziate in modo terminale.

Il trattamento ottimale per questi pazienti APDS non è ancora determinato; tuttavia, esistono molti tipi di approcci terapeutici (profilassi anti-infettiva, sostituzione delle immunoglobuline, immunosoppressori convenzionali, inibitori PI3K/mTOR e trapianto di cellule staminali emopoietiche). I pazienti con APDS ricevono spesso un trattamento con sostituzione delle immunoglobuline e antibiotici. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è stato attualmente curativo nei pazienti con APDS; tuttavia, è necessario un follow-up a lungo termine per determinare il grado di chimerismo e l'efficacia del donatore. Ci sono diversi soggetti senza un pronto donatore compatibile adatto o per i quali le condizioni critiche della malattia costringono a posticipare l'HSCT. È stato riportato che il target dei mammiferi/meccanicistico dell'inibitore rapamicina migliora i profili delle cellule T circolanti. I singoli pazienti in studi precedenti hanno sperimentato una diminuzione della linfoproliferazione non neoplastica durante l'assunzione di rapamicina.

I ricercatori in questo studio sperano di valutare l'efficacia e la sicurezza della rapamicina nel trattamento di pazienti accuratamente selezionati con APDS.