Tratamiento con rapamicina para el síndrome de fosfoinositida 3-quinasa δ activada
Eficacia y seguridad de la terapia con rapamicina para pacientes con síndrome de fosfoinositida 3-quinasa δ activada
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El síndrome de fosfoinositido 3-quinasa δ activada (APDS) es una inmunodeficiencia primaria (PID) autosómica dominante recientemente descrita, causada por mutaciones en el gen PIK3CD. Las manifestaciones del APDS incluyen principalmente infecciones recurrentes del tracto respiratorio, infecciones persistentes por el virus de Epstein-Barr (EBV)/citomegalovirus (CMV), linfadenopatía, esplenomegalia, linfopenia de células T CD4+ y síndrome de hiper-IgM. PIK3CD codifica p110δ, la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) que se expresa principalmente en leucocitos, siendo fundamental para su proliferación, activación y supervivencia. Las mutaciones de PIK3CD con ganancia de función (GOF) conducen a hiperactividad de PI3Kδ, con los mediadores posteriores Akt y el objetivo mamiliano de la rapamicina (mTOR) hiperfosforilados. Los linfocitos derivados de pacientes tenían niveles elevados de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato y proteína AKT fosforilada. La hiperactivación de mTOR aumenta la fosforilación de las quinasas y el aumento de la glucólisis que da como resultado una mayor proliferación y senescencia de las poblaciones de células T CD8+ diferenciadas terminalmente.
Aún no se ha determinado el tratamiento óptimo para estos pacientes con APDS; sin embargo, existen muchos tipos de enfoques terapéuticos (profilaxis antiinfecciosa, reemplazo de inmunoglobulinas, inmunosupresores convencionales, inhibidores de PI3K/mTOR y trasplante de células madre hematopoyéticas). Los pacientes con APDS frecuentemente reciben tratamiento con reemplazo de inmunoglobulinas y antibióticos. El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) ha sido actualmente curativo en pacientes con APDS; sin embargo, se requiere un seguimiento a más largo plazo para determinar el grado de quimerismo y eficacia del donante. Hay varios sujetos sin un donante compatible rápido adecuado o para quienes las condiciones críticas de la enfermedad obligan a posponer el HSCT. Se informó que el objetivo de mamíferos/mecanicista del inhibidor rapamicina mejora los perfiles de células T circulantes. Los pacientes individuales en estudios previos experimentaron una disminución en la linfoproliferación no neoplásica mientras tomaban rapamicina.
Los investigadores de este estudio esperan evaluar la eficacia y la seguridad de la rapamicina en el tratamiento de pacientes cuidadosamente seleccionados con APDS.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Weili Yan, Ph.D.
- Número de teléfono: 86-21-64931913
- Correo electrónico: yanwl@fudan.edu.cn
Ubicaciones de estudio
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-
Shanghai
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Shanghai, Shanghai, Porcelana, 201102
- Reclutamiento
- Children's Hospital of Fudan University
-
Shanghai, Shanghai, Porcelana
- Reclutamiento
- Children's Hospital of Fudan University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con síndrome de fosfoinositida 3-quinasa δ activada
- No más de 18 años
Criterio de exclusión:
- Pacientes con infección fúngica grave
- Pacientes con complicaciones graves
- Falta de consentimiento de los padres
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Rapamicina
Tratamiento para pacientes con síndrome de fosfoinositida 3-quinasa δ activada
|
Las mutaciones de PIK3CD con ganancia de función (GOF) conducen a hiperactividad de PI3Kδ, con los mediadores posteriores Akt y mTOR hiperfosforilados.
El objetivo mecánico/mamífero del inhibidor de rapamicina rapamicina puede ser eficaz para controlar el progreso de esta enfermedad.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia de infecciones recurrentes
Periodo de tiempo: 5 años
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Frecuencia de infecciones recurrentes de los pacientes como indicadores de la eficacia de la rapamicina.
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5 años
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Hepatoesplenomegalia
Periodo de tiempo: 5 años
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Cambios en la hepatoesplenomegalia con el tratamiento con rapamicina.
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5 años
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Subconjunto de linfocitos
Periodo de tiempo: 5 años
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Los cambios del subconjunto de linfocitos se evaluaron mediante citometría de flujo.
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5 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: 5 años
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Eventos adversos tóxicos inesperados durante y después del uso de rapamicina
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5 años
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, Doffinger R, Baxendale H, Bernatoniene J, Edgar JD, Longhurst HJ, Ehl S, Speckmann C, Grimbacher B, Sediva A, Milota T, Faust SN, Williams AP, Hayman G, Kucuk ZY, Hague R, French P, Brooker R, Forsyth P, Herriot R, Cancrini C, Palma P, Ariganello P, Conlon N, Feighery C, Gavin PJ, Jones A, Imai K, Ibrahim MA, Markelj G, Abinun M, Rieux-Laucat F, Latour S, Pellier I, Fischer A, Touzot F, Casanova JL, Durandy A, Burns SO, Savic S, Kumararatne DS, Moshous D, Kracker S, Vanhaesebroeck B, Okkenhaug K, Picard C, Nejentsev S, Condliffe AM, Cant AJ. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb;139(2):597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021. Epub 2016 Jul 16.
- Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, Stoddard J, Ouyang W, Frucht DM, Rao VK, Atkinson TP, Agharahimi A, Hussey AA, Folio LR, Olivier KN, Fleisher TA, Pittaluga S, Holland SM, Cohen JI, Oliveira JB, Tangye SG, Schwartzberg PL, Lenardo MJ, Uzel G. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014 Jan;15(1):88-97. doi: 10.1038/ni.2771. Epub 2013 Oct 28.
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- Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, Blake-Palmer K, Perisic O, Smyth D, Maes M, Fiddler C, Juss J, Cilliers D, Markelj G, Chandra A, Farmer G, Kielkowska A, Clark J, Kracker S, Debre M, Picard C, Pellier I, Jabado N, Morris JA, Barcenas-Morales G, Fischer A, Stephens L, Hawkins P, Barrett JC, Abinun M, Clatworthy M, Durandy A, Doffinger R, Chilvers ER, Cant AJ, Kumararatne D, Okkenhaug K, Williams RL, Condliffe A, Nejentsev S. Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013 Nov 15;342(6160):866-71. doi: 10.1126/science.1243292. Epub 2013 Oct 17.
- Walsh CM, Fruman DA. Too much of a good thing: immunodeficiency due to hyperactive PI3K signaling. J Clin Invest. 2014 Sep;124(9):3688-90. doi: 10.1172/JCI77198. Epub 2014 Aug 18.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
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- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedad
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Síndrome
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades de inmunodeficiencia primaria
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antifúngicos
- Sirolimus
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